[发明专利]一种托伐普坦中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法

权利要求书

1.一种托伐普坦中间体2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征包括如下工艺步骤：

(1) 3-甲基苯胺在N,N-二甲基甲酰胺或N-苯基-N-甲基甲酰胺中与三氯氧磷发生甲酰化反应，得到2-甲基-4-氨基苯甲醛；

(2) 2-甲基-4-氨基苯甲醛与盐酸羟胺在甲酸和甲酸钠存在下，经醛肟脱水制得2-甲基-4-氨基苯氰；

(3)在碱作用下，2-甲基-4-氨基苯氰在有机溶剂和水的混合溶剂中水解，生成2-甲基-4-氨基苯甲酸；

(4) 2-甲基-4-氨基苯甲酸与2-甲基苯甲酰氯在碱性催化剂作用下，于有机溶剂中反应得到2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸。

2.根据权利要求1所述2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中的3-甲基苯胺与三氯氧磷的摩尔比为1：1~2；反应温度为0~80℃；反应时间为2~10h。

3.根据权利要求1所述2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于所述步骤（2）中的2-甲基-4-氨基苯甲醛，盐酸羟胺与甲酸钠的摩尔比为1：1~2：1~2；反应温度为80~100℃；反应时间为2~5h。

4.根据权利要求1所述2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于所述步骤（3）中的2-甲基-4-氨基苯氰与碱的摩尔比为1:4~10，其中碱为氢氧化钠或氢氧化钾；反应温度为90~110℃；反应时间为6~12h。

5.根据权利要求1所述2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于所述步骤（3）中的有机溶剂为正丁醇或乙二醇。

6.根据权利要求1所述2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于所述步骤（4）中的2-甲基-4-氨基苯甲酸，2-甲基苯甲酰氯与碱的摩尔比为1:1~2：1~2；反应温度为0~50℃；反应时间为8~12h。

7.根据权利要求1所述2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于所述步骤（4）中的碱为三乙胺，吡啶，二氮杂二环（DBU），碳酸钾或碳酸钠。

8.根据权利要求1所述2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的制备方法，其特征在于所述步骤（4）中的有机溶剂为氯仿，二氯甲烷，二氧六环，丙酮或四氢呋喃。