[发明专利]柳穿鱼黄素用作6‑OHDA神经毒拮抗剂、α‑突触核蛋白抑制剂和防治帕金森用途

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及已知化合物的新用途，具体涉及柳穿鱼黄素用作6-OHDA神经毒拮抗剂、α-突触核蛋白抑制剂和用于防治帕金森的用途。

背景技术

帕金森综合征(PD)是一种好发于中老年人的进行性、病因不明的神经系统退行性疾病。临床症状以运动迟缓、肌强直、静止性震颤、姿势步态不稳等为特征，病理特征为黑质致密部(SNpc)多巴胺(DA)能神经元变性坏死，纹状体多巴胺递质减少，路易小体(LB)的出现，以及神经胶质细胞增生。目前发病机制不明，主要涉及氧应激学说、线粒体缺陷、神经免疫炎症、神经兴奋性毒性、凋亡和异常蛋白的聚集等。

6-羟基多巴(6-hydroxydopamine，6-OHDA)是一种选择性作用于儿茶酚胺能神经元的神经毒素，在脑内可由多巴胺代谢生成。多巴胺转运体(dopaminetransportor，DAT)位于DA能神经元末梢，既可重摄取多巴胺(DA)，也可摄取6-OHDA等毒性物质，且DAT的表达与DA能神经元对6-OHDA毒性作用的敏感性呈正相关。因此，6-OHDA对神经元具有明显的神经毒性，诱发帕金森或加重帕金森病情[参考文献：Dopamine transporter function assessed by antisense knockdown inthe rat:protection from dopamine neurotoxicity,Synapse,2000]。

α-突触核蛋白(α-synuclein)是一种脑内含量丰富的神经蛋白，既参与正常突触功能的维持，又与各种神经退行性疾病有关。迄今α-突触核蛋白的功能还未完全了解，但是很多证据表明正常α-突触核蛋白在细胞内具有多种重要生物学功能，而过度表达、异常修饰或者突变α-突触核蛋白会对细胞产生显著病理性损伤作用，诱发帕金森等神经退行性疾病，或者加重帕金森等神经退行性疾病的病情[参考文献：Inhibition of VesicμLar Monoamine Transporter-2Activity in α-Synuclein Stably Transfected SH-SY5Y Cells,Cell Mol Neurobiol.,2008]。

二十世纪六十年代后，西医治疗PD一直使用左旋多巴替代疗法，现已发现替代治疗的效果一般在3～5年后开始减退，并出现以药源性运动障碍(异动症)为表现形式的并发症，早期的副作用有恶心、厌食、头晕；长期服用可引起剂末现象、开关现象和运动障碍。

因此，还需开发新的有效化合物用于治疗PD等神经退行性疾病。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供柳穿鱼黄素用作6-OHDA神经毒拮抗剂、α-突触核蛋白抑制剂和用于防治帕金森的用途。

本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：

柳穿鱼黄素用于制备6-羟基多巴神经毒性拮抗剂的用途。在秀丽隐杆线虫模型中，柳穿鱼黄素可以剂量依赖性地拮抗6-OHDA致多巴胺神经元毒性，且20μM、40μM、80μM干预浓度的拮抗作用强于阳性药；在SH-SY5Y细胞模型中，柳穿鱼黄素可以有效拮抗6-OHDA对SH-SY5Y细胞的细胞毒性。

柳穿鱼黄素用于制备α-突触核蛋白抑制剂的用途。在秀丽隐杆线虫模型中，柳穿鱼黄素能显著抑制α-突触核蛋白的表达，抑制其在线虫体内聚集，40μM、80μM柳穿鱼黄素具有与阳性药类似的抑制强度；在SH-SY5Y细胞模型中，柳穿鱼黄素能显著抑制SH-SY5Y细胞内α-突触核蛋白的表达，40μM、柳穿鱼黄素具有与阳性药类似的抑制强度。