[发明专利]一种氟苯尼考中间体的合成方法

说明书

本发明属于医药原料药合成领域。具体地，本发明公开了一种氟苯尼考中间体的合成方法，所述方法包括步骤：(1)在有机溶剂中，将化合物(II)与酰化试剂反应，从而形成化合物(III)；(2)在有机溶剂中，在催化剂存在下，将化合物(III)与氧化剂反应，从而形成化合物(IV)；(3)在有机溶剂中，将化合物(IV)与氟化试剂反应，从而形成化合物(V)；(4)在有机溶剂中，将化合物(V)经酸解、脱保护制备得到化合物(I)，式中各个基团的定义详见说明书。所述氟苯尼考中间体可用于制备氟苯尼考。本发明方法设计新颖，条件温和，操作简便，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药原料药合成领域，具体地，涉及一种氟苯尼考中间体的合成方法。

背景技术

氟苯尼考(Florfenicol)，是1979年美国Schering-Plough公司Nagab-hushan等在甲砜霉素的基础上研制开发的一种动物专用的氯霉素类广谱抗生素。鉴于在动物疾病防治上，氟苯尼考的药效优于氯霉素和甲砜霉素，因此具有更为广阔的应用前景，氟苯尼考的合成一直都受到了很大的重视。

目前，国内外工业化生产氟苯尼考的方法为：D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯先后经过还原反应、与二氯乙腈反应生成噁唑啉、Ishikawa试剂氟化反应、水解反应得到氟苯尼考，即合成路线1。

合成路线1：

在氟苯尼考的合成中，一个关键步骤是氟化反应，用氟原子取代羟基，一般常用的氟化试剂是DAST或Deoxo-Fluor，但该类氟化试剂不稳定，在较高的温度下就容易分解，产生爆炸性的物质，而且这些氟化试剂在使用中还生成强腐蚀性的氢氟酸，对容器要求高，给操作带来不便。

在Schering-Plough公司，氟原子的引进使用Ishikawa试剂，这种试剂价格昂贵，在反应中需要高温高压条件才能进行氟化反应。Ishikawa试剂在氟代反应结束后分解成副产物四氟乙酰胺，目前在不对称工业合成氟苯尼考的工序中尚无回收再生的有效方法，这一问题仍然是工业氟代工序亟待解决的重要课题之一。

目前合成氟苯尼考中间体存在的主要问题是氟化试剂产生的副产物四氟丙酰胺无法回收，导致该步反应生产成本与环保成本较高，同时该氟化试剂，成品获得率较低；对容器和反应条件要求高，给操作带来不便。

因此，本领域迫切需要设计一种环境友好，操作方便，易于工业化生产的引入氟原子的氟苯尼考中间体的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的一种氟苯尼考中间体或氟苯尼考的合成方法。

本发明的第一方面，提供了一种氟苯尼考中间体(I)的制备方法，包括以下步骤：

(1)在有机溶剂中，将化合物(II)与酰化试剂反应，从而形成化合物(III)；

(2)在有机溶剂中，在催化剂存在下，将化合物(III)与氧化剂反应，从而形成化合物(IV)；

(3)在有机溶剂中，将化合物(IV)与氟化试剂反应，从而形成化合物(V)；

(4)在有机溶剂中，将化合物(V)经酸解、脱保护制备得到化合物(I)；

式中，

R₁为苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、邻(对)硝基苯磺酰氯(Ns)、特戊酰氯或苯甲酰氯；

R₂为甲巯基或甲砜基；

步骤(4)中所用的酸为氯化氢。