[发明专利]一种手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸的制备工艺

说明书

本发明公开了一种手性N‑BOC‑吡咯烷‑2‑硼酸的制备工艺，属于药物中间体合成领域。将N‑BOC‑吡咯烷与仲丁基锂低温下去质子，加入卤硼试剂，反应完毕后，加入饱和氯化铵淬灭，有机层蒸干后，加入扁桃酸和乙酸乙酯，成盐拆分后，酸性水解得到手性N‑BOC‑吡咯烷‑2‑硼酸。该方法操作步骤短，原料容易回收利用，通过改变拆分剂构型就可得到两种构型的产物，具有潜在的实用价值。

技术领域

本发明涉及一种手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸的制备工艺，属于药物中间体合成领域。

背景技术

手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸，包括两种构型，分别为：R-N-Boc-2-吡咯烷硼酸，CAS：149716-78-9和S-N-Boc-2-吡咯烷硼酸，CAS：149716-79-0，用作高级医药中间体。

现有的合成方法主要包括两大类：1)采用N-BOC吡咯从发，与丁基锂/TMEP超低温下锂化，然后加入硼酸三甲/乙酯，水解后得到N-BOC吡咯2-硼酸，随后采用Pt/C加氢后得到消旋体N-Boc-2-吡咯烷硼酸。2)采用N-Boc吡咯为原料，仲丁基锂/TMEDA低温下去质子后，与硼酸三甲酯反应得到，收率27％。

第一种方案合成步骤长，需要用到昂贵的Pt/C催化剂，第二种方案更为直接，然而收率太低，在成为有效的放大工艺之前，仍有待提高和改进。

发明内容

为了克服上述缺陷，本发明提供了一种手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸的制备工艺。N-BOC-吡咯烷在仲丁基锂低温下去质子，与卤硼试剂生成中间体，加入酸拆分剂成盐，游离水解后得到R-型或S-型N-BOC-吡咯烷-2-硼酸。

一种手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：

N-BOC-吡咯烷和溶剂混合，低温下加入仲丁基锂，随后加入卤硼试剂，反应完毕后，饱和氯化铵淬灭，有机层蒸干后，得到的粗品加入扁桃酸和乙酸乙酯成盐，游离水解后得到手性N-BOC-吡咯烷-2-硼酸。

进一步地，在上述技术方案中，所述卤硼选自ClB(NiPr2)2、BrB(NiPr2)2、ClB(C4H8N)2或BrB(C4H8N)2。在优化卤硼试剂时，发现选择ClB(NMe2)2或BrB(NMe)2时，生成的中间体淬灭时生成相应的硼酸，不能实现成盐拆分。其中C4H8N为吡咯烷。

进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自二乙氧基甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃。

进一步地，在上述技术方案中，所述N-Boc吡咯烷和仲丁基锂当量比为1:1.3-1.6。在反应体系中，加入TMEDA后，去质子时仲丁基锂当量可以减少至1-1.1当量。

进一步地，在上述技术方案中，所述加入卤硼试剂当量为N-Boc吡咯烷1-1.3倍。

进一步地，在上述技术方案中，所述扁桃酸加入量为N-BOC吡咯烷-2-硼胺的0.48-0.55当量。

进一步地，在上述技术方案中，所述游离水解包括，先将拆分得到的盐加入碱水溶液和乙酸乙酯，随后有机层加入醇溶剂回流反应，降温后加入水析出得到R或S型-N-BOC-吡咯烷-2-硼酸。

发明的有益效果

该方法操作步骤短，原料容易回收利用，通过改变拆分剂构型就可得到两种构型的产物，具有潜在的实用价值。

拆分时，经过优化，仅需加入0.5当量拆分剂即可顺利拆分，节约了拆分试剂，提高了拆分效率。拆分后加酸实现了中间体的水解和拆分剂的回收。

具体实施方案