[发明专利]含有苯并咪唑结构的磺酰胺类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了含苯并咪唑结构的磺酰胺类衍生物及其制备方法与应用。所述衍生物的结构式如式I所示，式I中，R₁、R₂、R₃、R₄、X如权利要求和说明书所述。本发明的化合物具有较好的抗肿瘤活性，可以用作治疗肿瘤的治疗剂，同时也是SMO抑制剂。 (式I)。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是制备抗肿瘤药物技术领域，具体涉及含有苯并咪唑结构的磺酰胺类抗肿瘤衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

随着对细胞分子研究的不断深入，研究者发现可以针对特定的致癌分子设计药物，通过药物和致癌分子的特异性反应达到治疗癌症的目的，这种方法被称为肿瘤分子靶向治疗。人体内含有多种信号通路，这些信号通路在胚胎发育时期和成人体内都起着重要作用，比如可以引导细胞分化、决定细胞消亡、维持干细胞微环境和调节细胞反应以应对损伤等。同时这些信号通路与很多疾病的形成有关，在某些情况下信号通路的组分发生内源性突变，导致信号通路异常而引起病变，肿瘤靶向治疗药物可以靶向性消除变异的细胞。越来越多的实验数据表明刺猬信号通路(Hedgehog，Hh)与多种癌症相关，如脑癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌和皮肤癌等，因此可以通过抑制Hh信号通路实现癌症的靶向性治疗。此外，Hh信号通路与其他信号通路的联系也受到越来越多的关注，如在结肠癌中Hh信号可能会压制其他信号通路。由于Smoothened(Smo)蛋白是Hh信号通路的关键组成部分，Smo抑制剂可以通过抑制Smo蛋白的激活来阻断Hh信号通路，进而治疗与Hh相关的癌症。目前在所有的Hh信号通路抑制剂中，Smo抑制剂的研究最为深入。

通过对Hh信号通路的基本组成部分和各个部分之间的作用关系的了解，人们发现可通过不同的方式抑制该通路。目前，最好的方法是针对Smo受体来设计小分子Hh通路抑制剂。其优点在于：无论信号通路是通过Ptch/Smo的突变而按照配体非依赖型机理被激活，还是按照配体依赖型机理与过度表达的Hh配体相结合而被激活，它可以始终以肿瘤细胞为靶向。其次，Hh配体过度表达引起Hh信号通路被激活时，还可以通过其他方式来阻断通路，如使Hh抑制剂与Hh配体直接结合，阻止Smo从失活状态变为激活状态也可以取得同样的结果。因此研发新型毒副作用小，效果好的该靶点抗肿瘤药物非常关键和必要。

发明内容

本发明的目的是提供含有苯并咪唑结构的磺酰胺类衍生物及其制备方法及用途。该类化合物有很好的抗肿瘤活性，可以作为新型抗肿瘤药物，用于预防或者治疗肿瘤及其肿瘤并发症。

本发明提供喹唑啉酮类衍生物及其盐，其结构通式如式(I)所示：

其中，

R₁为H，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基；

R₂为H、C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，卤素；

R₃为H，卤素，C₁-C₆烷氧基，C₁-C₆烷基；

R₄为取代或未取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基胺基、N,N-二甲基氨基乙胺基、5-10元杂环基或6-10元芳基，所述取代基为：卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₆烷氧基、羟基、氨基、硝基；所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；

X为C、N；