[发明专利]一种盐酸西那卡塞的制备方法

说明书

本发明提供了一种盐酸西那卡塞的制备方法，其制备方法包括如下步骤：以3‑(3‑三氟甲基苯基)丙醇和(R)‑(+)‑1‑(1‑萘基)乙胺为起始原料，经两步化学反应、一步成盐和两步精制得到盐酸西那卡塞成品。该工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进盐酸西那卡塞原料药的经济技术发展。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种用于治疗慢性肾病(CKD)维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗药物盐酸西那卡塞的制备方法。

背景技术

继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)是慢性肾功能衰竭患者常见的并发症，也是慢性肾衰竭终末期血液透析时最主要、最严重的并发症之一。其主要表现为甲状旁腺激素(PTH)水平升高和甲状旁腺增生，可导致严重的骨骼损害、难治性皮肤瘙痒、贫血、神经系统损害及心血管疾病等。研究显示，PTH的长期高水平状态可增加慢性肾病需要长期透析患者的死亡风险。

盐酸西那卡塞是一种用于治疗慢性肾病(CKD)维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗药物，化学名N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺盐酸盐，其化学结构式为：

盐酸西那卡塞是一种钙离子受体异构激动剂，作用于G-蛋白共轭型受体的钙受体，与钙离子受体结合后通过别构效应增强细胞外钙离子的作用，抑制PTH的分泌及甲状旁腺细胞的增殖，口服给药后可使血清PTH浓度降低，达到控制继发性甲状旁腺功能亢进症患者PTH水平的作用，而且本品具有在PTH下降的同时不升高血钙的特点。

该产品首次于2004年在美国上市，目前已在加拿大、欧盟、澳大利亚、新西兰、日本和中国等30多个国家和地区获准上市。

目前文献报道盐酸西那卡塞的合成路线主要有五条。

(1)合成路线一

US6211244报道的合成路线如下：

该合成路线是以间三氟甲基苯丙醛和(R)-1-萘基乙胺为原料，进行缩合反应，然后在甲醇中，用氰基硼氢化钠还原得到目标化合物。

(2)合成路线二

WO2006125026报道的合成路线如下：

该合成路线是以1-溴-3-三氟甲基苯为原料，通过Heck反应得到间三氟甲基肉桂酸乙酯，经硼氢化钠和钯炭的还原得到间三氟甲基苯丙醇，而后用二氯亚砜或甲基磺酰氯做活化试剂，三乙胺作为缚酸剂对化合物5进行活化，得到的化合物6和起始原料7(R)-1-萘基乙胺发生亲核取代反应得到西那卡塞碱基。

(3)合成路线三

WO2008058235和WO2008117299报道的合成路线如下：

该路线以间三氟甲基苯甲醛为起始原料，与乙酸酐进行perkin反应生成化合物3，化合物3经钯炭还原得间三氟甲基苯丙酸(化合物4)，化合物4与原料5进行缩合反应得到化合物6，化合物6经氢化铝锂还原，成盐得到目标化合物。

(4)合成路线四

WO2008035381和CN102718662报道的合成路线如下：

该路线以间三氟甲基苯甲醛为起始原料，与化合物2形成席夫碱，在浓盐酸和亚硝酸钠作用下生成化合物3，化物物3水解生成化合物4，化合物4脱卤得到化合物5，化合物5与化合物6缩合反应得到化合物7，经硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液还原得到西那卡塞碱基，成盐得到目标化合物。

(5)合成路线五