[发明专利]一种阿西替尼中间体的合成方法

权利要求书

1.一种阿西替尼中间体的合成方法，所述中间体的结构如式1-5,其特征在于包括如下步骤：

(1)向6-硝基吲唑、三氯氧磷中滴加DMF溶液后控温反应，得到结构如式1-1的化合物；

(2)将步骤(1)中制得的化合物1-1溶于有机溶剂中形成溶液，向该溶液滴加甲基磺酸，再滴加3，4-二氢吡喃和二氯甲烷的混合溶液，保温反应后得到结构如式1-2的化合物；

(3)向2-溴甲烷吡啶三苯基膦盐水溶液中滴加10％NaOH溶液调节pH至8.5后得淡黄色固体，将该淡黄色固体加入到步骤(2)中制得的化合物1-2的二氯甲烷溶液中反应得到结构如式1-3的化合物；

(4)向步骤(3)中制得的化合物1-3加入氯化铵水溶液和乙醇后加入铁粉反应后得到结构如式1-4的化合物；

(5)将步骤(4)的化合物1-4溶解在乙酸中，滴加亚硝酸钠水溶液保温反应后加入碘化钾、碘的水溶液中反应后得到化合物1-5；

步骤(1)中，所述的6-硝基吲唑、三氯氧磷的投料摩尔比为0.2～0.25：1，滴加DMF时温度60℃；控温反应的温度为98～102℃，反应4～5小时；

步骤(2)中的有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，化合物1-1溶液的浓度为15％～20％；所述甲基磺酸与化合物1-1的摩尔比为0.08～0.12：1；所述3，4-二氢吡喃和二氯甲烷的混合溶液中3，4-二氢吡喃和二氯甲烷的体积比为0.5～0.7：1；所述化合物1-1溶液与3，4-二氢吡喃溶液和二氯甲烷的混合溶液的体积比为1.5～2.5：1；滴加混合溶液时控温20℃，保持反应的温度为20～25℃，反应5～7小时；

步骤(3)中，所述的2-溴甲烷吡啶三苯基膦盐水溶液的浓度为15％～25％，滴加10％NaOH溶液的反应条件为0～5℃，反应0.5-1.5小时；所述淡黄色固体与化合物1-2的摩尔比为1.2～1.5：1，在20～22℃下反应1～2小时；所述化合物1-2的二氯甲烷溶液浓度为8％～12％；

步骤(4)中，所述氯化铵水溶液的浓度为20％～40％；所述化合物1-3与铁粉的摩尔比为1：3～5；反应条件为45～50℃，反应时间为5～6小时；

步骤(5)中所述亚硝酸钠水溶液浓度为8％～12％；所述碘化钾与碘的质量比为2～3：1；所述化合物1-4和亚硝酸钠的摩尔比为1：1.2～1.8，化合物1-4和碘化钾的摩尔比为1：1.5～2.5；步骤(5)反应的温度为0～5℃，反应时间3～5小时。