[发明专利]一种注射用比伐芦定及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体而言，涉及一种注射用比伐芦定及其制备方法。

背景技术

血栓病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和梗塞而引发机能障碍的各种疾病。它属于是心脑血管疾病，全球每年脑血栓、胶梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。目前，中国65岁以上的老龄人口已超过1亿，2015年达到将近2亿，预计2014年将突破4亿。据统计，65岁以上人口心脑血管血栓的患病率在20％左右。因此，整个社会对于抗血栓药物的需求庞大。

注射用比伐芦定是一种新型直接凝血酶抑制剂，2000年被美国FDA批准应用于临床。比伐芦定是水蛭素的衍生物，通过抑制凝血酶的活性位点而起效，是肝素和血小板糖蛋白IIb/IIIa受体阻滞剂的替代药物，现应用于经皮冠状动脉介入治疗、急性心肌梗死溶栓治疗、外周血管介入治疗、心脏外科手术、肝素诱导的血小板减少症、管内放射治疗术等方面。国外已进行了三期临床试验，证明该产品在经皮冠状动脉介入治疗、心肌梗死溶栓治疗、外周血管介入治疗、心脏外科手术及肝素诱导的血小板减少症等患者中，作为抗凝剂的应用是安全有效的，目前国外已广泛应用于临床。由于比伐芦定为小分子多肽，口服后，经唾液、胃液、肠液消化后，失去活性，因而只能做成注射剂使用。由于其是多肽分子，不耐热，溶液状态也不稳定，因此无法做成最终灭菌的溶液产品，只能做成冻干制剂。

现有的注射用比伐芦定制备工艺，杂质含量较多、稳质量稳定性较差，产品收率不足，工艺过程不够环保、节能。

发明内容

本发明的目的在于提供一种注射用比伐芦定的制备方法，其制备过程节能环保，产品质量稳定、杂质较少，产品收率高。

本发明的另一目的在于提供一种注射用比伐芦定，其由本发明提供的注射用比伐芦定的制备方法制得，质量稳定、杂质较少。

本发明的实施例是这样实现的：

一种注射用比伐芦定的制备方法，其包括：

将包含有比伐芦定的分散系进行稀配，得到第一分散系；

将所述第一分散系进行灌装；

将所述第一分散系进行冷冻干燥；

其中，所述稀配操作在30-50℃下进行。

在本发明的一种实施例中：

所述第一分散系包括：0.4～0.6g/mL比伐芦定；0.2～0.3g/mL甘露醇；以及pH值调节剂。

在本发明的一种实施例中：

所述第一分散系的pH值为5～7。

在本发明的一种实施例中：

所述pH值调节剂采用氢氧化钠。

在本发明的一种实施例中：

所述灌装操作使用西林瓶进行灌装，所述西林瓶使用中性硼硅管制注射剂瓶。

在本发明的一种实施例中：

所述第一分散系在灌装之前进行除菌过滤，所述除菌过滤操作采用PVDF滤膜。

在本发明的一种实施例中：

封装所述西林瓶的胶塞采用覆膜丁基胶塞。

在本发明的一种实施例中：

所述冷冻操作包括：使用冷冻干燥机，放入所述第一分散系，-40℃下预冻5～8小时，升温至-5～25℃保持25～30小时；冰晶消失后升温至25℃保持2～6小时，再升温至30℃保持约20小时后出箱。

在本发明的一种实施例中：

所述灌装操作包括：采用灌装机，按照药典规定灌装0.5mL的规定装量，半压塞后转移至冷冻干燥机内。

本发明提供的一种注射用比伐芦定，所述注射用比伐芦定采用上述的注射用比伐芦定的制备方法制得。

本发明实施例的有益效果是：

本发明的注射用比伐芦定的制备方法，其包括：将包含有比伐芦定的分散系进行稀配，得到第一分散系；将第一分散系进行灌装；将第一分散系进行冷冻干燥；其中，稀配操作在30-50℃下进行。制备的注射用比伐芦定含量符合规定、杂质含量小、稳定性好，工艺过程环保、节能，产品收率高。本发明的注射用比伐芦定采用该制备方法制得，具有杂质含量少，质量稳定性好等特点。

附图说明