[发明专利]高纯度奥美沙坦酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种高纯度奥美沙坦酯的制备方法，具体步骤为：步骤1)以N‑(三苯基甲基)‑5‑(4'‑溴甲基联苯‑2‑基)四氮唑(A)与4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑2‑丙基‑1H‑咪唑‑5‑羧酸乙酯(B)为原料缩合得奥美沙坦酯中间体1(C)；步骤2)奥美沙坦酯中间体1(C)在氢氧化钠条件下水解得到化合物(D)，化合物(D)无需分离直接与原料4‑氯甲基‑5‑甲基‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮(E)缩合得奥美沙坦酯中间体2(F)；步骤3)奥美沙坦酯中间体2(F)在75％乙酸水溶液中脱保护得奥美沙坦酯粗品，用丙酮重结晶得到高纯度奥美沙坦酯(G)。本发明反应条件温和，副产物少，终产物纯度高，且安全环保，适合工业生产，残留溶剂低，达到质量要求标准。

技术领域

本发明涉及医药工艺技术领域，具体涉及高纯度奥美沙坦酯的制备方法。

背景技术

奥美沙坦酯，分子式：C29H30N6O6；分子量：558.60

结构式：

奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)是新的血管紧张素∏(AT∏)受体拮抗剂，由日本 Sankyo Pharma研制，美国Forest Laboratories开发生产，2002年5月首次获得美国FDA 批准上市用于治疗高血压，商品名为Banicar；10月在德国以Olmetec商品名上市。作为新的血管紧张素II受体拮抗剂(ARBs)，奥美沙坦酯具有能抑制血管紧张素∏(AT∏)的作用。奥美沙坦酯为口服片剂，该药不良反应较少，效价比高，目前用于治疗不耐受血管。

国内外已对奥美沙坦酯的合成方法进行了较多研究，在制备方法中的关键步骤都需要通过分子结构中的联苯部分和咪唑部分连接而成的骨架结构。

目前报道的奥美沙坦酯合成路线有以下几种情况：

1)专利EP1916246A和专利US20060258727A是以2-丙基咪唑二羧酸为原料，在干燥的氯化氢的乙醇溶液中酯化得到2-丙基咪唑二羧酸二乙酯，再经Grignard反应，得到4-(1-羟基 -1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯，在叔丁醇钾的存在下，与4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴发生N-烃化反应得到4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基] 苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯，在氢氧化锂水溶液的作用下，酯基水解，再与4-氯甲基-5-甲基 -1，3-二氧杂环戊烯-2-酮进行O-烃化反应，生成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，再经乙酸水溶液酸水解，得到目标产物奥美沙坦酯，见路线一。

此路线是工业上应用最多的一种，但是化合物4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯与化合物4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯甲基溴反应过程中容易发生成醚反应生成副产物，造成产品纯度不高。

2)专利CN1510035A是在路线一基础上进行工艺改造，在进行N-烃化之前，用磺酸基进行苄位卤素，再进行N-烃化，从而得到奥美沙坦酯。磺酸基的离去能力比溴强，这样能加快 N-烃化反应，降低醚类副产物的生成，但是在反应步骤中多出了一步反应，对于奥美沙坦的纯度提升明显不足，见路线二。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种高纯度奥美沙坦酯的制备方法，该方法简便，路线明确，无冗余操作，提升产物纯度，简化工艺流程，减少三废产生，易于工业化应用。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

一种高纯度奥美沙坦酯的制备方法，具体步骤为：