[发明专利]一种GPR1拮抗多肽及其衍生物与应用

说明书

本发明公开了一种GPR1拮抗多肽及其衍生物与应用，具体涉及如序列SEQ ID No.1‑8及其衍生物，该结合肽的衍生物为GPR1结合肽氨基酸侧链基团上、GPR1拮抗多肽片段的氨基端或羧基端进行常规修饰得到的产物，或者为GPR1拮抗多肽上连接用于多肽或蛋白检测或纯化的标签所得到的产物；该结合肽及其衍生物在体外能结合GPR1，通过阻断chemerin与GPR1的结合而促进cAMP浓度增加、抑制chemerin引起的钙(Ca²⁺)内流，并且可以抑制乳腺癌细胞增殖，阻断其细胞周期，促进乳腺癌细胞发生凋亡，为雌性生殖疾病如乳腺癌等提供有效的治疗小分子药物，能够在医学与生物学领域得到广泛的应用。

技术领域

本发明涉及生物技术和生物医药领域，具体而言，本发明是雌性生殖疾病靶点GPR1受体拮抗多肽LRH7-G3及其衍生物与应用。

背景技术

乳腺癌(Breast cancer)是仅次于肺癌的全球第2高死亡率的致命性癌症，它持续性破坏着全世界数以百万计的妇女及其家庭的生命健康。据世界卫生组织国际癌症研究中心最新统计，2012年全球女性乳腺癌新发病例达167万，占全部女性恶性肿瘤发病的22.9％；46万女性因乳腺癌死亡，占所有女性恶性肿瘤死亡的13.7％，占所有女性死亡的1.7％，大约有4个患癌妇女中就有1个患有乳腺癌。中国女性乳腺癌年龄标化发病率为21.6/10万，居女性癌症发病的第1位；死亡率为5.7/10万，居女性癌症死亡的第6位。4％～6％乳腺癌诊断时即为转移性乳腺癌，而接受辅助治疗的早期患者30％～40％可发展为转移性乳腺癌，患者5年生存率约20％。而手术、放疗和化疗等传统治疗方式，作用的特异性和专一性不佳，不可避免的会对正常细胞和组织产生杀伤性作用，给患者带来极大的副作用。因此，寻找高效特异性的靶向药物，将极大提高乳腺癌的治疗效果！

临床研究发现，早期乳腺癌往往不具备典型的症状和体征，不易引起重视，常通过体检或乳腺癌筛查才能发现。虽然乳腺癌的早期诊断可以为乳腺癌的治疗赢得宝贵的时间，可以极大提高乳腺癌的治疗效果，但是我国目前进行早期乳腺癌诊断的人员比例很少。

乳腺癌术后转移至淋巴，是乳腺癌常见的一种转移症状。一般地说，乳房外侧病变向腋窝淋巴结转移的机会占2/3，向胸骨旁转移的机会为1/3。在乳房内侧和中央部的肿瘤，向内侧和外侧乳腺癌淋巴转移的机会各占1/2，乳腺癌容易发生肺转移和淋巴转移。肿瘤微环境对肿瘤的形成至关重要，决定了肿瘤的发生和发展。最先是正常的乳腺干细胞发生致癌突变转化为乳腺癌干细胞，产生预后不良的肿瘤，然后这些具有转移性的不良预后的肿瘤，在基质纤维母细胞的影响下，一部分乳腺癌干细胞发生转移，转移到脑部、肺部、肝脏以及骨髓。

有研究表明，趋化因子受体CXCR4在乳腺癌组织中呈现异常高表达，其配体基质细胞衍生因子－1(CXCL12)也高表达于乳腺癌转移部位，如骨髓、淋巴结、肺部以及肝脏中，CXCR4/CXCL12信号系统在乳腺癌的归巢向远处其他器官转移中发挥着重要的作用，因此也成为了乳腺癌骨转移潜在的治疗靶标，其中CXCR4拮抗多肽—CTCE-9908，已经进入临床前试验阶段，在乳腺癌动物模型中能够很好的抑制乳腺癌的骨转移。因此，趋化因子在乳腺癌发生发展和转移中发挥着重要的作用，以趋化因子为靶标治疗乳腺癌的靶向药物具有广阔的市场前景以及应用价值。

乳腺癌起源于乳腺各级别导管和腺泡上皮，由腺上皮增生到不典型增生而逐步发展为原位癌、早期浸润癌至浸润性癌。不同级别的导管发生的癌变，其组织类型常常不同。乳腺癌中95％以上是恶性上皮性肿瘤，乳腺肉瘤十分少见。组织病理学上最常见的两种侵润性乳腺癌分别为：侵润性导管癌(也被称为“普通型，NOS”)和小叶癌。这两种乳腺癌是由前侵润性导管和小叶瘤形成的。侵润性导管癌和小叶癌以及其它类型的乳腺癌的不同之处主要是由细胞之间的形态差异引起的。