[发明专利]用于克服非小细胞肺癌EGFR－TKIs耐药及联合用药方案

说明书

本发明涉及临床克服肿瘤耐药及联合用药领域，具体涉及降低胆固醇可以克服非小细胞肺癌EGFR‑TKIs耐药，他汀类药物可增强EGFR‑TKIs的抗肿瘤药效。本发明公开了在人非小细胞肺癌细胞株PC‑9/GR和H1975中用MβCD移除胆固醇增强吉非替尼抗非小细胞肺癌药效，增强对信号通路的抑制及EGFR与EGFR‑TKIs的亲和力。他汀类药物能协同EGFR‑TKIs抗肿瘤，且在无毒剂量下抑制信号通路及增强EGFR‑TKIs与EGFR亲和力，同时在PC‑9和H1975裸鼠移植瘤模型上验证了他汀类药物和EGFR‑TKIs联用的协同抗肿瘤药效。

技术领域

本发明涉及临床克服肿瘤耐药及联合用药领域，具体涉及降低胆固醇可以克服非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药，他汀类药物可增强EGFR-TKIs的抗肿瘤药效。

背景技术

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占肺癌85-90％。40％～60％的NSCLC患者EGFR发生突变，导致过度表达，促进肿瘤的生长等。近年来，随着分子生物学研究的不断深入，靶向分子药物表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal growthfactor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)在晚期NSCLC分子靶向治疗方面取得了突破性进展，使患者的生存质量得到极大改善，其代表药物为吉非替尼，厄洛替尼。EGFR-TKIs已在全世界范围内得到认可并被广泛应用。EGFR基因突变者中约70％～75％EGFR-TKIs治疗有效，但大部分患者在治疗10-14个月后会出现EGFR-TKIs耐药导致治疗失败，使该类药物的临床应用受到一定限制。

胆固醇是细胞膜的不可或缺的组成部分，调节膜稳定性及渗透活性，在保持其完整性和功能中扮演着重要的角色。除了对膜稳定性的调节，胆固醇为各种膜相关的信号蛋白提供环境，促进增殖信号通路，这两者都是癌症预防和治疗的靶点。胆固醇在恶性肿瘤细胞和组织中的利用是肿瘤生长和转移的一个重要物质。临床和实验研究发现恶性肿瘤细胞和组织对于胆固醇和胆固醇合成的中间物质的需要明显高于正常细胞和组织。

他汀类药物(statins)为羟甲基戊二酰单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的限速酶。HMG-CoA还原酶抑制剂通过对HMG-CoA还原酶特异性的竞争抑制作用，使HMG-CoA不能转变成甲基二羟戊酸，从而阻断胆固醇的合成。近年来研究发现，他汀类药物对肿瘤细胞有抑制作用，但是抗肿瘤机制尚未完全阐明。

CN106668866A公开了青蒿素类衍生物和EGFR-TKIs组合，解决了非小细胞肺癌EGFR-TKIs的部分耐药问题，为研制新的药物提供了科学依据；CN102626405A公开了紫杉醇在制备治疗非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药性药物中的应用。CN104717967A公开了胆固醇生物合成抑制剂有效地减少乳腺癌细胞的生长；CN103536921A公开了胆固醇代谢物在抑制肝癌生长中的应用。CN106692129A公开了辛伐他汀或包含其的药物组合物用于降低盆腹部肿瘤放射治疗毒副作用的用途；CN106334108A公开了以洛伐他汀为主要活性成分药物组合物在抗肿瘤中的应用；CN104721186A公开了普伐他汀有效抑制肺癌细胞的体外增殖，诱导人肺腺癌A549细胞凋亡，还能增强化疗药物的敏感性，具有辅助抗肿瘤作用。

发明内容

本发明的目的是阐明降低胆固醇水平可以缓解耐药，他汀类药物与EGFR-TKIs联合给药协同抗肿瘤的药效。

MTT、WB、免疫荧光及流式实验结果显示，降低胆固醇能增强EGFR-TKIs药物对非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药细胞株PC-9/GR和H1975的敏感性。他汀类药物与EGFR-TKIs的联合给药能够协同抑制甚至诱导非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药细胞株死亡。同时我们在肺癌裸鼠移植瘤模型上验证了他汀类药物与EGFR-TKIs联用的协同抗肿瘤药效。

附图说明