[发明专利]一种苄达酸的精制方法

说明书

本发明属于化学药物制备领域，尤其涉及一种苄达酸的精制方法。本发明提供的精制方法包括以下步骤：A)、将苄达酸粗品和酰胺混合，得到苄达酸溶液；B)、将苄达酸溶液和水混合，析晶，得到苄达酸精制品。本发明提供的精制方法采用了酰胺类溶剂，不仅能够有效去除苄达酸中的3‑羟基‑1‑苄基吲哒唑杂质，并且对其他的杂质也具有较好的去除效果。并且，本发明提供的苄达酸精制方法溶剂使用量少，环境友好，成本低，非常适合工业化生产。实验结果表明，本发明提供的精制方法得到的苄达酸精制品中，3‑羟基‑1‑苄基吲哒唑杂质的含量仅有0.03％，总杂为0.06％。

技术领域

本发明属于化学药物制备领域，尤其涉及一种苄达酸的精制方法。

背景技术

苄达赖氨酸(bendazac lysine)，化学名为L-赖氨酸(1-苄基-1H-吲哒唑-3-氧基)乙酸盐，是意大利Angelini公司研制的治疗白内障的药物，本品于20世纪80年代在意大利、阿根廷率先获准上市，商品名Bendalina，之后相继在葡萄牙、西班牙、韩国等国上市，并于20世纪90年代末在我国正式上市：苄达赖氨酸是一醛糖还原酶抑制剂，不仅对糖性白内障有效，还对多种类型的早期老年性白内障有预防和治疗作用，可起到延缓白内障进展、改善和维持视力的作用，其不良反应轻微，是目前国内外广泛应用的一种确实有效的预防和治疗白内障药物。

苄达赖氨酸及其类似物合成文献资料较多，其中的不同之处主要集中在关键中间体3-羟基-1-苄基吲哒唑和苄达酸合成方法的不同。

我公司生产苄达赖氨酸的原料药和制剂，采用苄达酸与L-赖氨酸在乙醇溶液中成盐反应得到终产品。在研究和生产过程中，我们发现：影响苄达赖氨酸纯度的主要原因是原料苄达酸的纯度，乙醇溶液成盐反应体系不能有效除去苄达酸中的3-羟基-1-苄基吲哒唑和其他杂质，即使多次重结晶，也达不到完全去除，因为这些杂质与苄达赖氨酸同时从醇水体系中结晶析出，严重影响终产品的质量，因此有必要开发一种新的精制方法来获得高纯度的苄达酸。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种苄达酸的精制方法，本发明提供的精制方法能够有效去除苄达酸中的3-羟基-1-苄基吲哒唑和其他杂质，提高纯度。

本发明提供了一种苄达酸的精制方法，包括以下步骤：

A)、将苄达酸粗品和酰胺混合，得到苄达酸溶液；

B)、将苄达酸溶液和水混合，析晶，得到苄达酸精制品。

优选的，所述酰胺包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺和N,N-二甲基丁酰胺中的一种或多种。

优选的，所述酰胺包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基丙酰胺。

优选的，所述苄达酸粗品和酰胺的用量比为1g：(3～5)mL。

优选的，步骤A)中，所述混合的温度为20～30℃。

优选的，所述步骤A)为：

将苄达酸粗品、酰胺和活性炭混合，过滤，得到苄达酸溶液。

优选的，所述活性炭的质量为所述苄达酸粗品质量的0.5～5％。

优选的，所述苄达酸粗品和水的用量比为5g：(15～30)mL。

优选的，所述析晶的温度为20～30℃。

优选的，所述步骤B)还包括：

将析晶后得到的固液混合物进行固液分离，然后对分离得到的固体依次进行洗涤和干燥。