[发明专利]一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑溴‑2‑氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤为a.在无机强酸溶剂中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加邻氯苯甲醛、含碘催化剂；b.将体系控温≤15℃并分批多次加入N‑溴代琥珀酰亚胺NBS；c.保温反应2‑10h后，升温至25‑55℃继续反应1‑6h；经后处理得到固体产物。本发明为一步反应、收率更高可以达到95.9％、操作更简单、成本低、原料易得、污染少对环境较为友好，而且废液中只有酸液，可以用碱液中和掉、更适合大规模工业化生产的需要。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体是指一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法。

背景技术

5-溴-2-氯苯甲醛是一类非常重要的医药中间体，例如可以用于合成多个治疗糖尿病的药物(如：埃格列净、达格列净、恩格列净等等)。该化合物的制备方法，国内外有很多文献报道过。一般采用的方法有三步反应(如下Scheme 1所示)：

其中前两步反应：2-氯苯甲酸在溴化钠和溴化钾氧化溴代生成5-溴-2-氯苯甲酸液相测定含量只有80％左右，后处理用有机溶剂萃取重结晶提纯后再用硼氢化钠或硼烷/碘对其还原生成5-溴-2-氯苯甲醇，该工艺路线成本高收率低且使用硼烷易燃易爆对放大工业化生产的存在很大的安全隐患。最后一步反应由5-溴-2-氯苯甲醇氧化生成目标产物5-溴-2氯苯甲醛。在专利文献WO2005058943中报道了5-溴-2-氯苯甲醛的制备，以5-溴-2-氯苯甲醇为原料在草酰氯/DMSO/(Swern氧化)氧化生成。在专利文献WO2003048101使用的氧化剂为PCC(氯铬酸吡啶鎓盐，pyridinium Chorochromate)/DCM混合剂。在专利文献2004074270中，使用的PDC(重铬酸吡啶鎓，pyridinium dichromate)/DCM氧化5-溴-2-氯苯甲醇生成5-溴-2-氯苯甲醛。在这些反应条件中，Swern氧化因为是低温反应，能耗大而且反应会产生毒性大、臭味强的硫醚对EHS有较大风险。对于PCC/PDC氧化使用了太多的金属铬，存在重金属污染的风险也对EHS有很大的危害。公开号CN104744227A的中国专利在前面的工艺的基础上作了改进反应步骤(如下式Scheme 2)如下：

以2-氯苯甲酸为原料，与NBS/H2SO4体系反应生成5-溴-2-氯苯甲酸，然后在NaBH4/H2SO4条件下还原反应生成5-溴-2-氯苯甲醇，最后是在NaClO/TEMPO(四甲基吡啶)条件下氧化得到目标产物5-溴-2-氯苯甲醛，该工艺虽然比起之前的工艺有了很大的改进，但仍然存在工艺路线过长、操作复杂、总收率偏低只有64.6％-68.4％、生产成本偏高、不利于工业化放大生产等缺陷。

发明内容

本发明的目的就是要解决上述背景技术的不足，提供一种一步反应、收率高达90％、操作简单、环境友好的5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法。

本发明的技术方案为：一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤为：

a.在无机强酸溶剂中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加邻氯苯甲醛、含碘催化剂；

b.将体系控温≤15℃并分批多次加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS；