[发明专利]ROCK2抑制剂在制备药物中的用途

说明书

本发明提出了ROCK2抑制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防胶质瘤。该药物能有效预防或治疗耐药胶质瘤，特别是耐替莫唑胺胶质瘤。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及ROCK2抑制剂在制备药物中的用途。

背景技术

替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)作为临床上仅有的几个能够有效透过血脑屏障的烷化剂之一，自发现以来长期使用在胶质瘤的肿瘤化疗中。由于该药物的广泛应用，导致胶质瘤在临床上易于发生针对替莫唑胺的耐药现象。目前确定的调控胶质瘤耐替莫唑胺的机制主要有O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O6-methylguanine DNA-transferase,MGMT)的甲基化，基因组修复功能的亢进等，但是针对这些调控方式尚无有效的治疗方案，需要更进一步了解胶质瘤耐替莫唑胺的机制，并探索新的药物治疗方案。

法舒地尔(Fasudil)，又称为法苏地尔，是一种细胞内钙离子拮抗剂，特异性的选择性 RHO激酶抑制物，已在中国和日本上市。临床上用于治疗、预防和改善多种原因引起的血管痉挛，选择性扩张痉挛的血管，改善心、脑缺血能力；同时可以改善脑灌注，增强大脑抗缺氧能力；抑制脑神经细胞受损，促进神经元轴突生长；减轻受累脑细胞组织的炎性反应。盐酸法舒地尔主要用于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛等引起的缺血性脑血管疾病症状的改善。

发明内容

本申请是基于发明人对以下事实和问题的发现和认识作出的：

以下无特殊说明的话，法舒地尔为式I所示化合物，替莫唑胺为式II所示化合物。

胶质瘤在临床上易于发生针对替莫唑胺的耐药现象，而目前尚无有效的治疗方案。发明人惊奇的发现，临床上常用的ROCK2抑制剂同时也是细胞内钙离子拮抗剂的法舒地尔用于胶质瘤中，能一定程度抑制其生长，而当法舒地尔与替莫唑胺联用时，又可用来治疗耐药的胶质瘤，能一定程度抑制耐药胶质瘤的生长，特别地，当法舒地尔与替莫唑胺联时，对耐替莫唑胺的胶质瘤的治疗效果更好。基于上述问题的发现，发明人首次提出了将法舒地尔用于制备药物中，并且首次提出了将法舒地尔与替莫唑胺联用的药物组合物。

在本发明的第一方面，本发明提出了ROCK2抑制剂在制备药物中的用途。根据本发明的实施例，所述药物用于治疗或预防胶质瘤。发明人首次发现，抑制ROCK2的活性可以增敏替莫唑胺，在体内外抑制耐替莫唑胺胶质瘤的增殖。根据本发明实施例的药物能一定程度上治疗或预防胶质瘤，且对耐药胶质瘤也有一定的治疗或预防作用，特别是对于耐替莫唑胺胶质瘤的治疗或预防作用更强。

根据本发明的实施例，上述用途还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，所述ROCK2抑制剂包括式I所示化合物或式I所示化合物的立体异构体、互变异构体、对映异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

发明人首次将临床上常用的法舒地尔用于胶质瘤的治疗中，并且惊奇地发现，法舒地尔能一定程度上抑制胶质瘤的生长。根据本发明实施例的药物能一定程度上治疗或预防胶质瘤。

根据本发明的实施例，所述胶质瘤为耐药胶质瘤。发明人惊喜地发现，法舒地尔对于耐药胶质瘤的治疗或预防有一定程度的效果。

根据本发明的实施例，所述耐药胶质瘤为耐替莫唑胺胶质瘤。发明人发现，法舒地尔对于耐替莫唑胺胶质瘤的治疗或预防效果优于其他耐药胶质瘤。

根据本发明的实施例，所述耐替莫唑胺胶质瘤是由C6、U251、U87构建的耐替莫唑胺胶质瘤。需要说明的是，C6为大鼠胶质瘤细胞系、U251为人胶质瘤细胞系、U87为人胶质瘤细胞系。发明人发现，法舒地尔对于C6、U251、U87构建的耐替莫唑胺胶质瘤治疗或预防效果更优。