[发明专利]一种1;4-二(2-溴苯基）哌嗪的制备方法

说明书

本发明公开了一种1,4‑二(2‑溴苯基)哌嗪的制备方法，包括如下步骤：在惰性气体氛围中，将1,1'‑联萘‑2,2'‑双二苯膦、叔丁醇钠、甲苯、双(二亚芐基丙酮)钯、邻碘溴苯、哌嗪混匀，回流12‑16h，纯化得到1,4‑二(2‑溴苯基)哌嗪。本发明收率高，制备得到的1,4‑二(2‑溴苯基)哌嗪的纯度好，为杂质研究提供高纯度的杂质对照品，操作简单。

技术领域

本发明涉及化学物质制备技术领域，尤其涉及一种1,4-二(2-溴苯基)哌嗪的制备方法。

背景技术

氢溴酸沃替西汀是由日本武田及丹麦灵北共同研发的一种新型双芳基硫烷基胺类抗抑郁药，用于抑郁症及焦虑症的治疗。目前氢溴酸沃替西汀已在多个国家提交了上市申请，其化学结构式如下：

目前，有多种制备氢溴酸沃替西汀的合成路线，但在制备过程中都会产生一系列杂质，杂质的存在会对氢溴酸沃替西汀的用药安全造成影响，因此需要对其杂质进行监控，以保证药品的安全性和有效性。目前监控杂质的方法有多种，常用的是通过HPLC色谱检测杂质，而用杂质对照品按外标法进行杂质的监控，其准确度会较高，因此需要制备高纯的杂质对照品，以提高药品监测的准确性，保证药品的安全、有效。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种1,4-二(2-溴苯基)哌嗪的制备方法，本发明收率高，制备得到的1,4-二(2-溴苯基)哌嗪的纯度好，为氢溴酸沃替西汀杂质研究提供高纯度的杂质对照品，操作简单。

本发明提出的一种1,4-二(2-溴苯基)哌嗪的制备方法，包括如下步骤：在惰性气体氛围中，将1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、叔丁醇钠、甲苯、双(二亚芐基丙酮)钯、邻碘溴苯、哌嗪混匀，回流12-16h，纯化得到1,4-二(2-溴苯基)哌嗪。

优选地，纯化的具体步骤为：降温至室温，过滤取滤液，用氯化钠水溶液洗涤滤液，静置取有机层，柱层析得到洗脱液，旋干得到1,4-二(2-溴苯基)哌嗪。

优选地，氯化钠水溶液的质量分数为10-20wt％。

优选地，柱层析用硅胶柱进行柱层析。

优选地，硅胶柱长25-35cm，硅胶柱直径为1.9-2.1cm。

优选地，柱层析的流动相为甲苯和二氯甲烷体积比为8-9：1-2的混合溶剂，流速为8-12ml/min，取洗脱0.4-1.2h的洗脱液。

优选地，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、叔丁醇钠、双(二亚芐基丙酮)钯、邻碘溴苯、哌嗪的重量比为0.16-0.2：13.5-14.5：0.08-0.086：10-10.5：3.3-3.7。

优选地，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、叔丁醇钠、双(二亚芐基丙酮)钯、邻碘溴苯、哌嗪的重量比为0.18：13.9：0.083：10.25：3.48。

优选地，邻碘溴苯与甲苯的重量体积(g/ml)比为10-10.5：90-110。

优选地，邻碘溴苯与甲苯的重量体积(g/ml)比为10.25：100。

优选地，惰性气体为氮气。

上述1,4-二(2-溴苯基)哌嗪的制备方法中，不规定回流温度，保持回流状态即可。

本发明的合成路线如下：

本发明选用1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、叔丁醇钠、双(二亚芐基丙酮)钯相互配合作为催化剂，增加本发明的转化率，使得本发明具有较高的收率；并且本发明选择性高，得到的产物纯度高，为氢溴酸沃替西汀杂质研究提供高纯度的杂质对照品；本发明合成路线短，操作简单，反应条件温和，适合工业化生产。