[发明专利]吲哚类或氮杂吲哚类衍生物、其制备方法和应用

说明书

本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及一系列吲哚类或氮杂吲哚类衍生物及其可药用盐的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备抗痛风药物和治疗相关疾病中的用途。本发明所述化合物的结构式如下所示：

技术领域

本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及一系列吲哚类或氮杂吲哚类衍生物及其可药用盐的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制备抗痛风药物和治疗相关疾病中的用途。

背景技术

痛风是由于体内嘌呤代谢紊乱，血中尿酸过多，致使尿酸盐在关节、肾及结缔组织中析出，从而引起痛风性关节炎、痛风性肾病及结石症等，医学上统称为痛风。本病以关节液和痛风石中可找到有双折光性的单水尿酸钠结晶为其特点。其临床特征为：高尿酸血症及尿酸盐结晶，沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎，严重者见关节畸形及功能障碍，常伴尿酸性尿路结石，多见于体形肥胖的中老年男性和绝经期后妇女。

痛风用药按其作用特点一般可分为3类：

一是抗痛风发作药。这类药有吲哚美辛(消炎痛)和秋水仙碱片。

吲哚美辛具有轻度的排尿酸作用，能消除痛风发作时引起的疼痛。常用于痛风发作所引起的骨关节症。患者在服用本品时要整片吞服，伴有胃溃疡、癫痫、精神病的患者禁止服用此药，此类药品不宜长期服用。

秋水仙碱片的毒副作用较大，目前只限于急性痛风发作期，部分患者在服用本品时还会出现呕吐、腹泻等反应，秋水仙碱抗痛风的最佳剂量还有待进一步研究。

二是尿酸排泄剂。丙磺舒就属于这类药，它主要是抑制肾小管对尿酸盐的重吸收，增加尿酸盐的排泄，降低血中尿酸盐的浓度，防止尿酸盐结晶的生成，养活关节的操作，亦可促进已形成的尿酸盐溶解。本品无抗炎镇痛作用，一般用于慢性痛风的治疗，或痛风恢复。

三是尿酸合成阻断剂。别嘌醇属于这类药，它主要通过抑制黄嘌呤氧化酶，阻止体内次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸的生成，可用于原发性、继发性和慢性痛风病的治疗，本品不能控制痛风发作时的急性炎症，且必须在痛风的急性期消失后两周左右方可使用。

尿酸是黄嘌呤氧化的结果。尿酸代谢病症包括但不限于红细胞增多症、髓样化生、痛风、反复痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱—萘二氏综合征、凯—赛二氏综合征、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、结节病等尿酸代谢异常相关疾病。

来司诺雷(Lesinurad)是一种口服有效的URAT1抑制剂。在I期和II期临床研究结果表明，来司诺雷(Lesinurad)与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用，可有效调节尿酸水平，且具有较高安全性，其分子结构如下：

Lesinurad存在药效活性较弱，剂量大，带来肾毒性高等问题，临床上需要开发药效更高的URAT1抑制剂。我们在研究过惊奇的发现一类含硫杂环及其衍生物具有良好的URAT1抑制作用，体外筛选及药理研究均优于来司诺雷，因此本发明开发出一种治疗效果更好的抗痛风药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式Ⅰ所示的吲哚类或氮杂吲哚类衍生物，其药学上可接受的盐，溶剂化物、水合物或药学上可接受的前药，其结构如下：

其中：

X₁，X₂，X₃，X₄独立地选自CH或者N；

X1，X2，X3，X4中最多有一个为N；

R₁选自H或C_1-3烷基；

W代表：