[发明专利]抑制或下调TG2基因表达的试剂在制备肿瘤放疗增敏药物中的应用

说明书

本发明涉及基因药物领域，具体是抑制或下调TG2基因表达的试剂在制备肿瘤放疗增敏药物中的应用。本发明提供了TG2基因和抑制或下调TG2基因表达的试剂的新应用，能够有效提高肿瘤细胞的放射敏感性。

技术领域

本发明涉及基因药物领域，具体地说，是抑制或下调TG2基因表达的试剂在制备肿瘤放疗增敏药物中的应用。

背景技术

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，根据我国居民死因调查的结果，肺癌死亡率从20世纪70年代中期至90年代初期的20年增加近1.5倍，是增长最快的恶性肿瘤。肺癌一般指的是肺实质部的癌症，通常不包含其他肋膜起源的中胚层肿瘤，或者其他恶性肿瘤如类癌、恶性淋巴瘤，或是转移自其他来源的肿瘤。肺癌占了肺实质恶性肿瘤的90-95％。近50年来，世界上很多国家的肺癌发病率和死亡率呈急剧上升趋势。根据世界卫生组织的数据，肺癌目前是全世界癌症死因的第一名，约占全部恶性肿瘤的19％。全世界每年的新增病例超过120万。在男性肿瘤死因中已居首位，在女性中仅次于乳腺癌居第二位。男女患病率为2.3:1。目前已知肺癌的发生有多个危险因素，如吸烟，环境污染，职业暴露，肺部慢性疾病和人体自身免疫力下降等因素，存在危险因素的个体患肺癌的概率会增加。相应的预防肺癌的发生就要减少危险因素暴露，如戒烟，在石棉等暴露环境中工作使用保护面罩等。肺癌的病因至今尚不完全明确，但是严重影响了患者的生命健康和生存质量。目前肺癌的主要治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化学治疗及靶向治疗。其中，放射治疗是是治疗非小细胞肺癌的重要手段,但很多患者放疗后期出现辐射抵抗，治疗效果不如人意。肿瘤对辐射不敏感或对辐射产生抗拒性，是放射治疗难以根治恶性肿瘤的主要原因之一。

组织型谷氨酰胺转氨酶(transglutaminase 2,TG2)是谷氨酰胺转移酶家族研究较为广泛和深入的成员，此酶参与多种生理病理过程，如组织纤维化、细胞凋亡、细胞自噬、EMT等。TG2以二聚体形式存在，每个单体由686个氨基酸构成，相对分子质量约为80x103，每个单体含有四个独特的结构域：氨基端的β三明治结构域(1～139)、催化转氨基的核心结构域(147～460)和羧基端的2个β管状结构域(472～583,591～687)。TG2是谷氨酰胺转移酶家族最独特的成员，它不仅具有Ca2+依赖的催化蛋白交联的活性，还有GTP依赖的G蛋白功能。此外，它还具有蛋白二硫键异构酶活性和蛋白激酶的功能。TG2在细胞中的含量具有明显差异：细胞质中73％,细胞膜中20％,细胞核中7％。虽然TG2主要位于胞浆内，但也可以分泌到细胞外，交联细胞外的基质蛋白，起到稳定细胞外基质的作用。在多种刺激下它还可以转位进入核内，交联组蛋白、转录因子等，发挥调节细胞凋亡、细胞周期等作用。目前发现TG2在肺癌、卵巢癌及乳腺癌等肿瘤细胞中高表达，且高表达TG2的肺癌病人的生存率较低表达TG2肺癌病人的生存率低。大量研究表明，不管肿瘤的来源或类型如何，化疗药物耐受的肿瘤细胞系都比它们的母系细胞表达更高水平的TG2。而TG2的表达与肿瘤药物抵抗密切相关，抑制TG2增加了化疗药物的敏感性。

然而抑制TG2基因在制备肿瘤放疗增敏药物中的应用国内外至今无人报道。

发明内容

本发明的目的在于提供抑制或下调TG2基因表达的试剂的新用途，即抑制或下调TG2基因表达的试剂在制备肿瘤放疗增敏药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明的第一方面，提供抑制或下调TG2基因表达的试剂在制备肿瘤放疗增敏药物中的应用。

进一步的，所述的抑制或下调TG2基因表达的试剂是通过RNA干扰(RNAi)沉默TG2基因的试剂。

进一步的，所述的抑制或下调TG2基因表达的试剂是靶向TG2基因的siRNA，包括正义链和反义链，所述的正义链的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示；所述的反义链的核苷酸序列如SEQ ID NO:2所示。

正义链：5’-AAGGGCGAACCACCTGAACAA-3’(SEQ ID NO:1)；