[发明专利]一种CMKLR1拮抗多肽及其衍生物与应用

说明书

本发明公开了一种CMKLR1拮抗多肽及其衍生物与应用，具体涉及如序列SEQ ID No.1‑15及其衍生物，该结合肽的衍生物为CMKLR1结合肽氨基酸侧链基团上、CMKLR1拮抗多肽片段的氨基端或羧基端进行常规修饰得到的产物，或者为CMKLR1拮抗多肽上连接用于多肽或蛋白检测或纯化的标签所得到的产物；该结合肽及其衍生物在体外能结合CMKLR1，通过阻断chemerin/RvE1与CMKLR1的结合而改变cAMP浓度、抑制chemerin引起的钙内流、抑制chemerin引起的细胞趋化，并且可以抑制卵巢癌细胞增殖，促进卵巢癌细胞发生凋亡，为雌性生殖疾病提供有效的治疗小分子药物。

技术领域

本发明涉及生物技术和生物医药领域，具体而言，本发明是雌性生殖疾病靶点CMKLR1受体拮抗多肽LRH7-C3及其衍生物与应用。

背景技术

雌性生殖癌症中，有的与内分泌相关。如，乳腺癌(Breast Cancer)，子宫内膜癌(Endometrial Cancer)和卵巢癌(Ovarian Cancer,OAC)等。其中，卵巢癌是发生于卵巢的一种恶性肿瘤，90％～95％为卵巢原发性的癌，另外5％～10％为其它部位原发的癌转移到卵巢。虽然我国的卵巢癌发病率不如欧美国家高，但根除性的手术治疗，以及细胞毒性的化疗，均缺乏有效降低卵巢癌的死亡率的效用。由于卵巢癌早期缺少症状，即使有症状也不特异，筛查的作用又有限，因此早期诊断比较困难，就诊时60％～70％已为晚期，而晚期病例又疗效不佳。因此，虽然卵巢癌的发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，居妇科恶性肿瘤的第三位，但死亡率却超过宫颈癌及子宫内膜癌之和，高居妇科癌症首位，是严重威胁妇女健康的最大疾患。

在以往的临床研究中认为，卵巢癌在早期是没有明显的症状表现。但也一些研究表明，卵巢癌在早期是会表现出一些临床的症状，例如异常的腹胀、饱胀，腹部疼痛或背部疼痛，精神不振等，但这些症状往往被患者所忽视，当诊断时往往已发生转移，因而卵巢癌往往被形容为“无声的杀手”，进而也导致了卵巢癌的预后不良。

大量研究已表明，卵巢癌常通过直接蔓延及盆、腹腔播散种植到远处的器官。卵巢癌转移的主要途径是腹腔内种植性转移，据临床观察,转移的主要部位为大网膜，在患有卵巢癌的妇女中80％伴有网膜转移。此时，大网膜上的癌细胞以远快于原发病灶处的速度增长。大网膜是连接胃大弯至横结肠的腹膜，内含有吞噬细胞，有重要的防御功能，同时也是含有大量脂滴的脂肪组织，是体内一个重要的内分泌器官，并参与体内环境稳态。尽管卵巢癌向大网膜转移的事实很明显，但是其机理一直尚不明晰。因大网膜部位以脂肪组织为主，脂肪组织是体内最大的内分泌器官，可以分泌脂肪因子、细胞因子等，脂肪组织内的脂肪细胞与卵巢癌细胞之间的关系及其机制，仍需要更多的证据阐明。

随着对肿瘤研究的不断深入，越来越多的证据表明，肥胖会增加癌症患者致死的风险。比如，白色脂肪组织分泌的瘦素(Leptin)能够促进乳腺癌的发展：一方面，瘦素能够通过激活JAK/STAT3、MAPK-ERK1/2或者PI3K通路，从而促进乳腺癌的生长；另外，瘦素还能通过诱导血管生成素的表达促进肿瘤相关血管的生成，并且瘦素还能诱导人表皮生长因子受体2(ErbB-2)的转录，并且参与三阴性乳腺癌细胞中胰岛素样生长受体1(IGF-1)的反应，激活表皮生长因子受体(EGFR)从而促进细胞的侵袭与转移。目前的研究还表明，瘦素还能在前列腺癌、甲状腺癌等多种癌症过程中有着促进作用，其表达水平和肿瘤发生呈正相关，但胰腺癌中的瘦素水平则比较低，并且两者间的关系并不是很清楚。也有研究发现脂联素对肿瘤的发生发展具有抑制作用。

有报道称，肥胖也能增加女性患上卵巢癌的风险。脂肪组织会影响肥胖妇女的卵巢癌的病情，研究人员对216名妇女进行研究，其中35名是肥胖妇女，108名是正常体重的妇女，发现在卵巢癌患者中，与正常体重的妇女相比，肥胖妇女的存活率较低，存活时间较短。科学家发现除了他们之间的癌症致死率和癌症复发率有区别外，他们的肿瘤细胞也表现不同，提示脂肪组织分泌的激素或者蛋白可能引起卵巢癌细胞增殖迅速。还有研究表明，腹腔中大网膜的脂肪细胞分泌的IL-6和IL-8能够促进卵巢癌细胞向其转移。