[发明专利]一种凝胶制剂中阿达帕林的分散工艺

说明书

本发明涉及医药领域，具体公开了一种凝胶制剂阿达帕林的分散工艺，包含以下步骤：阿达帕林原料粉碎后干法检测D50不大于10um，D90不大于30um；水中加入对羟基苯甲酸甲酯、1,2‑丙二醇、卡波姆980、乙二胺四乙酸二钠，持续加热并搅拌得到呈均匀胶冻状的基质；在水加入泊洛沙姆188、丙二醇、乙二醇苯醚搅拌并加热制备混合溶液；阿达帕林加入混合溶液中高速乳化后，加入基质中充分搅拌；再加入三乙醇胺水溶液均质搅拌。本发明所述工艺制备的制剂中阿达帕林的乳化分散效果好，可以规模化扩大生产，具有良好的工业应用前景。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种凝胶制剂中阿达帕林的分散工艺。

背景技术

阿达帕林(Adapalene)，是一种白色或类白色粉末的化学品。化学名称6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，分子式为C28H28O3，分子量为412.52000，不溶于水或乙醇，略溶于四氢呋喃。阿达帕林为皮肤科用药，临床上适用于以粉刺、丘疹和脓疱为主要表现的寻常型痤疮的皮肤治疗。亦可用于治疗面部、胸和背部的痤疮。

阿达帕林主要与RARβ、RARγ结合，与RARα的结合力很弱。在体外能抑制角质形成细胞的谷氨酰胺转化酶，对角化过程有抑制作用，并能调控细胞分化。动物实验发现阿达帕林有粉刺溶解作用，也有局部抗炎作用，其抗炎活性可能与其干扰多形核白细胞的功能和干扰花生四烯酸的代谢有关。

阿达帕林具有难溶性，因此水性凝胶中阿达帕林都是以混悬形式存在；对于混悬型凝胶，药典有严格的要求，2015版药典附录0114凝胶剂粒度项下要求：混悬型凝胶剂不得检出大于180μm的粒子。因此阿达帕林原料药粒径的大小对本品的吸收起到至关重要作用。粒度涉及制剂的均一性，生物利用度，制剂稳定性等。目前已经发表的相关专利以及文献，都没有对阿达帕林的粒度进行详细研究。由于是凝胶剂，乳化分散工艺也很重要，直接决定了制剂品质。目前的专利：

CN201510809500.4一种阿达帕林凝胶的制备方法、

CN201310393546.3一种阿达帕林凝胶剂及其制备方法、

CN201310350418.0一种阿达帕林凝胶剂及其制备方法、

CN201210378524.5阿达帕林凝胶

CN200510135286.5一种阿达帕林凝胶组合物及其制备方法。

这些专利规定了制剂的粒度小于50um，但是没有对阿达帕林粒度和粉碎工艺以及详细的粒度分布进行系统研究。且上述专利的公开的分散工艺均为小试的搅拌工艺，批量小，且都是制剂配制完毕后进行乳化分散，需要乳化分散的制剂体积大，因此乳化分散效果欠佳，造成制剂均匀性差，外观差，从而无法保证该粒度下所生产的制剂的均一性及稳定性。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种凝胶制剂阿达帕林的分散工艺，包含以下步骤：

步骤1：阿达帕林原料粉碎后干法检测D50不大于10um，D90不大于30um；

步骤2：水中加入对羟基苯甲酸甲酯、1,2-丙二醇、卡波姆980、乙二胺四乙酸二钠，持续加热并搅拌得到呈均匀胶冻状的基质；

步骤3：在水中加入泊洛沙姆188、丙二醇、乙二醇苯醚搅拌并加热制备混合溶液；

步骤4：阿达帕林加入步骤3制备的混合溶液中高速乳化后，加入基质中充分搅拌；再加入三乙醇胺水溶液均质搅拌。

作为优选，步骤1使用气流粉碎机对阿达帕林原料进行粉碎。更优选地，粉碎参数为文丘里管压力8.0-11.0bar，环形压力8.0-10.0bar，进料速度50-150rpm。

作为优选，步骤2和步骤3所述加热为加热至50-60℃。