[发明专利]PCSK9抑制剂在制备治疗T细胞介导的炎症免疫性疾病药中的应用

说明书

本发明属于医药生物技术领域，涉及PCSK9在T细胞介导的炎症免疫性疾病中的作用和机制，以及PCSK9抑制剂在制备治疗T细胞介导的炎症免疫性疾病药中的应用，尤其是PCSK9小分子干扰RNA或PCSK9小分子抑制剂在制备系统或者皮肤外用治疗银屑病、特应性皮炎或荨麻疹药中的应用。以银屑病作为炎症免疫性疾病研究的试验床，证实PCSK9小分子抑制剂或小分子干扰RNA治疗银屑病样炎症的疗效明显优于PCSK9单克隆抗体。本发明PCSK9小分子干扰RNA或PCSK9小分子抑制剂可进一步开发治疗炎症免疫性疾病，如银屑病的新药，副作用小，成本低，疗效显著。

一、技术领域

本发明属于医药生物技术领域，具体涉及PCSK9在T细胞介导的炎症免疫性疾病中的作用和机制，以及PCSK9抑制剂在制备治疗T细胞介导的炎症免疫性疾病药物中的应用。

二、背景技术

炎症免疫性疾病发病率高，全世界至少有数亿患者，其中包括多种难治性疾病，如银屑病、湿疹(特应性皮炎)、红斑狼疮、类风湿性关节炎、皮肌炎、硬皮病、克隆病等，由于这类疾病可以累及多器官，从而导致心、肝、肾、血管、肺、关节和脑等器官损伤，其死亡率仅次于恶性肿瘤。鉴于该类疾病的病因和发病机制相当复杂，目前仍无法根治，临床常用的治疗药物主要是糖皮质激素和免疫抑制剂，这些药物的有效率仅为50％左右，并且由于其不良反应大，包括骨髓抑制、肝肾功能损伤、骨质疏松、易诱发感染和肿瘤等，大大限制了长期应用。近年来，针对疾病发病机制中的关键靶位研发的生物制剂由于治疗靶位准确，副反应小而逐渐成为今后药物研发的主要方向，但目前已获得显著疗效的此类药物还很少，同时因价格昂贵又限制了其广泛应用。

前蛋白转化酶枯草杆菌转化酶(PCSK9)是前蛋白转换酶家族中的一员，前蛋白转换酶在肝脏内作为一种不活跃酶原分泌。PCSK9基因cDNA的大小为3617bp，编码692个氨基酸组成的PCSK9蛋白。PCSK9前体在内质网内经过分子内自动催化分离其N-末端前肽，分离后的N-末端前区与催化区相连，允许成熟的PCSK9蛋白离开内质网并进入分泌途径。PCSK9分泌至细胞外后，在细胞表面的第一表皮生长因子样区域与低密度脂蛋白(LDL)受体结合，PCSK9-LDL受体复合体可进入溶酶体降解，从而导致细胞表面LDL受体下降，即PCSK9水平与LDL受体成负相关关系。而多项研究显示，PCSK9基因的突变功能丧失可使不同人种的LDL-C水平及冠心病发生率明显下降。

鉴于抑制PCSK9对降低LDL-C及冠心病发生率的显著作用，已有多项治疗方案正在研发阻断PCSK9的药物，用于降低LDL-C及冠心病的发生率。单克隆抗体由于阻断效率高、靶位准确和稳定性好而成为新药研究的热点。最近两种PCSK9单克隆抗体已被FDA及欧盟委员会批准上市，用于控制某些目前治疗手段仍不能使LDL降低的高胆固醇血症患者。已经上市用于治疗高胆固醇血症的PCSK9单克隆抗体有：Alirocumab(即SAR236553/REGN727，赛诺菲及Regeneron制药公司合作研发)和Evolocumab(AMG 145，安进公司)。其它PCSK9单克隆抗体的临床前试验也已经完成，如辉瑞公司的bococizumab(as RN316/PF 04950615)和礼来公司的LY3015014。临床研究发现，以上药物治疗高胆固醇血症患者耐受性良好，安慰剂组与积极治疗组不良反应的发生率无明显区别。此外，辉瑞公司正在设计一种相关的疫苗药物，患者只需每年接受一次疫苗即可达到长期降低LDL的效果。

然而，到目前为止，所有有关PCSK9抑制剂的研究及新药开发项目均立足于其对降低LDL-C及冠心病发生率方面的作用，尚未见到应用PCSK9抑制剂治疗炎症免疫性疾病的相关文献、专利和产品。