[发明专利]吡啶基硫代乙酸化合物、组合物及其应用

说明书

本发明公开了一种化合物，所述化合物可以用于调节个体的一或多种组织或器官、血液、血清、尿、或其组合中的尿酸水平以及用于治疗或预防与尿酸水平异常相关的病症。

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种用作尿酸转运蛋白1抑制剂的吡啶基硫代乙酸化合物、组合物及其应用。

背景技术

尿酸是人类和高等灵长类动物体内嘌呤核苷代谢的最终产物，在肝脏生成，其中三分之二由肾脏清除。血液中的尿酸以尿酸盐形式通过肾小球过滤后，90％尿酸经过肾脏近曲小管再吸收后，仅有10％尿酸盐从肾脏排出体外。人体尿酸盐自肾脏的清除能力的下降将会引起尿酸代谢病症。尿酸代谢病症包括但不限于红细胞增多症、髓样化生、痛风、反复痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-萘二氏综合症、凯-赛二综合症、肾病、肾结石、肾功能衰竭、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺机能亢进、牛皮癣或结节病。

高尿酸血症是常见的代谢综合征，在西方国家高尿酸血症的患病率为15％-20％，据估计，目前我国约有高尿酸血症患者1.2亿[中华医学会内分泌学分会.高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,2013,29(11):913-920.]。近年的研究表明，高尿酸血症不仅是痛风的重要生化基础，而且与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖、胰岛素抵抗的发生密切相关，已成为威胁人类健康的严重代谢性疾病。目前治疗高尿酸血症的药物非常有限，在临床上主要依赖于XO抑制剂别嘌醇和促尿酸排泄药丙磺舒、苯溴马隆等，这些药物多为20世纪50年代研制的产品，其在体内对靶点的选择性差且毒副作用大，使得患者常常不能耐受，在一定程度上限制了其使用。因此，寻找新型高效低毒的抗高尿酸血症药物依然是目前药学开发的一个热点。

在生理情况下尿酸(Pka 5.75)以水溶性更好的有机阴离子的形式存在于体内中，需要膜转运体才能渗透进入细胞和血管膜。基因组学研究表明，在尿酸盐的肾脏排泄过程中，发现一系列的尿酸盐转运蛋白体负责尿酸的体内平衡,其中最重要的是尿酸盐转运体1(URAT1)。在2002年日本学者Enomoto等首次发现了在肾皮质近曲小管上皮细胞管腔膜侧大量表达尿酸盐阴离子转运体1，并检测到该蛋白在近曲小管内重吸收尿酸的量高达50％左右[Enomoto A,Kimura H,Chairoungdua A,et al.Molecular identification of arenal urate anion exchanger that regulates blood urate levels[J].Nature,2002,417(6887):447-452.]。URAT1主要介导尿酸盐的重吸收，通过与多种单价的有机阴离子和少数无机阴离子交换完成对尿酸的重吸收，不受膜电压和细胞内外pH值的影响，是一个电中性的尿酸盐交换子。因此抑制URAT1可促进尿酸排泄，从而降低血尿酸浓度，与其他转运体相比，URAT1还表现出对底物选择的特异性，故目前URAT1是促尿酸排泄药物的关键研究靶点。虽然苯溴马隆、丙磺舒等促尿酸排泄药对URAT1具有抑制作用，但是其均为非选择性抑制剂，在体内作用于多个靶点，导致了药物副作用大，尤其表现出的肝毒性，已引起普遍关注。因此，选择性的URAT1抑制剂为治疗高尿酸血症的发展方向。

WO2006057460、WO2009134995、WO2009145456、WO2011159839、WO2012102405、WO2014170792、WO2014183555、WO2009070740、CN103068801、CN105439946等公开了多种URAT1抑制剂的结构。其中，曾进入临床的有Lesinurad、Verinurad、URC-102以及JTT-552等。

目前临床使用的降血液尿酸的药物都存在一些副作用，如别嘌呤醇在一些人群中存在有生命危险的高敏性反应，非布索坦有心血管副作用，而苯溴马隆有肝脏毒性，已经被赛诺菲从一些市场上撤回。鉴于现在市场上的痛风治疗药物种类十分有限，研制高效低毒的抗痛风药物具有重要意义。

发明内容