[发明专利]美罗培南和多尼培南的联用在抗分枝杆菌感染中的应用

说明书

本发明提供了一种针对耻垢分枝杆菌(Mycobacterium Smegmatis)的双药联用组合，该双药联用组合为美罗培南和多尼培南，对耻垢分枝杆菌具有显著的抑制活性，因此本发明提供的双药联用组合能够用来制备针对分枝杆菌的联用药，有望成为抗分枝杆菌感染的潜在药物。

技术领域

本发明涉及药学的技术领域，具体内容为美罗培南和多尼培南的联用在抗分枝杆菌感染中的应用。

背景技术

分枝杆菌属于含分枝菌酸类的放线菌，主要特点是细胞壁含有大量脂质，主要是分枝菌酸。这和其染色性、生长特性、致病性、抵抗力等密切相关。一般不易着色，若经加温或延长染色时间而着色后能抵抗强脱色剂盐酸乙醇的脱色，故又称抗酸杆菌(acid-fastbacilli)。该菌属无鞭毛、无芽胞、不产生内、外毒素，其致病性和菌体成分有关。引起的疾病都呈慢性，并伴有肉芽肿。其种类较多，可分为结核分枝杆菌复合群、非结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌三类。

结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)是引起结核(TB)的致病性细菌，属于分枝杆菌的一种，主要通过呼吸道传播，能够引起咳嗽、胸痛、咯血，呼吸困难等症状。健康人感染结核菌并不一定发病，只有在机体免疫力下降时才发病。世界卫生组织(WHO)统计表明，全世界每年发生结核病800～1000万，每年约有300万人死于结核病，是造成死亡人数最多的单一传染病。1993年WHO宣布“全球结核病紧急状态”，认为结核病已成为全世界重要的公共卫生问题。

结核分枝杆菌于1882年由德国微生物学家Robert Koch发现。在显微镜下，结核菌为细长稍弯曲或直的杆菌。结核分枝杆菌是专性需氧菌，生长很缓慢，在固体培养基上，结核菌增代时间为18-20h，培养时间需8天以上至8周，在大部分培养基上菌落呈粗糙型。Mtb具有蜡质细胞壁，对干燥环境以及强酸强碱都具有极强的抵抗力，也不会被多种化学消毒剂渗透。结核菌实际上包括人型、牛型、鼠型和非洲型，为结核分枝杆菌复合群，其中人型、牛型和非洲型为致病菌。

耻垢分枝杆菌是分枝杆菌中的耐酸菌种，长3.0～5.0um，呈杆状，可用金胺O-罗丹明荧光法染色。Lustgarten于1884年11月首次报道。因为它是“快速生长者”和非致病性的，所以被研究者用来作为一种简单的模型来研究其他类的分枝杆菌。该菌共有2000多个与结核分枝杆菌同源的基因，并具有与结核分枝杆菌和其他分枝杆菌菌种相同的特有的细胞壁结构。它也能够和结核分枝杆菌一样有氧氧化一氧化碳。因此，研究者常用它来对治疗结核病的药物进行表型筛选。

β内酰胺类抗生素已经被证实对细菌有显著的杀灭作用，但是对于分枝杆菌的抑制作用不明显。这是因为分枝杆菌编码的β内酰胺酶能够使分枝杆菌对β内酰胺类抗生素产生抵抗，通过水解β内酰胺类抗生素的内酰胺键而使β内酰胺类抗生素失去作用。因此，临床上已将β内酰胺类抗生素与β内酰胺酶抑制剂联用治疗细菌感染，经典的联用组合如阿莫西林克拉维酸、氨苄西林舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦等。已有报道称美罗培南和克拉维酸钾的联用进入了临床II期。其中，美罗培南是作为一种β内酰胺类抗生素和β内酰胺酶抑制剂克拉维酸联用抑制结核分枝杆菌。报道中也提到美罗培南在面对β内酰胺酶时水解速率较慢，可以在一定程度上作为β内酰胺酶抑制剂。β内酰胺酶抑制剂目前只有传统的克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦和近几年报道的阿维巴坦，而针对分枝杆菌的β内酰胺酶抑制剂更少，亟待更多针对分枝杆菌的β内酰胺酶抑制剂的发现，从而可以与β内酰胺类抑制剂联用来对抗分枝杆菌感染。本发明的新颖性在于将美罗培南作为β内酰胺酶抑制剂和β内酰胺类抗生素进行联用，开发针对分枝杆菌感染的新的双药联用疗法。

美罗培南，英文名是Meropenem，是一种碳青霉烯类抗生素，它适用于成人和儿童由单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的下列感染:子宫内膜炎发病部位、肺炎(包括院内获得性肺炎)；尿路感染；妇科感染:如子宫内膜炎和盆腔炎等。

多尼培南，英文名是Doripenem，是一种碳青霉烯类抗生素，它对厌氧或需氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗菌活性，是广谱抗生素。