[发明专利]肝递送阿糖胞苷前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用

权利要求书

1.一种如下式I和式II所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：

其中：

各个R₁各自独立地选自卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、-COOH、取代或未取代的C2-C6烷基羧基、取代或未取代的C2-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷酰基、取代或未取代的C2-C6烷酰胺基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；

R₂、R₃各自独立地为卤素(F，Cl，Br或I)；

R₄、R₅各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C12烷酰基、取代或未取代的-CO-O-C1-C10烷基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、-NRaRb、氰基，其中Ra和Rb各自独立地为H、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、或C1-C3卤代烷基；

m为0、1、2或3。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：

。

3.如权利要求1-2所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，R₂为Cl，且R₃为F；或R₂为Cl，且R₃为Br。

4.如权利要求1-3任一所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物选自下组：

5.如权利要求1-3任一所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述式I和式II所示的化合物的盐为式I和式II所示的化合物与无机酸或有机酸所形成的可药用盐，或所述式I和式II所示的化合物的盐为式I和式II所示的化合物与碱反应所形成的可药用盐。所述的式I和式II所示的化合物或其盐为无定形物或晶体。

6.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括治疗有效量的如权利要求1-5任一项中所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。

7.如权利要求1-5任一所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的用途，其特征在于，用于制备治疗和/或预防与肝癌相关的急性或慢性疾病的药物组合物。

8.如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(i-a)在惰性溶剂中，用式Ia化合物和R₄-Y化合物进行反应，其中，Y为-OOH、OCL、CL或BR，形成式I化合物；

式中，各基团的定义如权利要求1中所述；

优选地，所述的式Ia化合物是通过以下方法制备的：

(i-b)在惰性溶剂中，用式Ib化合物脱除TBS，形成式Ia化合物；

式中，各基团的定义如权利要求1中所述；

优选地，所述的式Ib化合物是通过以下方法制备的：

(i-c)在惰性溶剂中，将式Ic化合物与PA4101-4进行取代反应，得到式Ib化合物。

9.如权利要求1所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(j-a)在惰性溶剂中，用式IIa化合物和R₄-Y化合物进行反应，其中，Y为-OOH、OCl、Cl或Br，形成式II化合物；

式中，各基团的定义如权利要求1中所述；

优选地，所述的式IIa化合物是通过以下方法制备的：

(j-b)在惰性溶剂中，用式IIb化合物脱除TBS，形成式IIa化合物；

式中，各基团的定义如权利要求1中所述；

优选地，所述的式IIb化合物是通过以下方法制备的：

(j-c)在惰性溶剂中，将式IIc化合物与PA4101-4进行取代反应，得到式IIb化合物。