[发明专利]一种哌尼诺安化合物的用途

说明书

一种哌尼诺安化合物的用途。本发明提供一种哌尼诺安化合物及其衍生物去甲基哌尼诺安化合物，以及它们的互变异构体、药物组合物作为药物，尤其是作为制备治疗和预防组织或器官纤维化的药物的用途。

技术领域

本发明属于药物领域，并具体涉及一种哌尼诺安（penicinotam）化合物、去甲基哌尼诺安化合物（quinolactacide）及其互变异构体、药物组合物及其作为药物，尤其是作为制备治疗和预防组织纤维化的药物的用途。

背景技术

炎症是机体对感染的一种防御反应，正常生理条件下，炎症对机体是有益的。在病理条件下，炎症也会引起一系列病理变化，会对机体造成损伤，如关节炎、败血症、组织器官纤维化和动脉粥样硬化等。当机体受到损伤时，巨噬细胞作为第一道免疫防线，会释放出一系列细胞炎症因子，包括肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF)、白细胞介素（Interleukin, IL)、前列腺素2 (Prostaglandin E2, PGE2)以及一氧化氮（Nitricoxide, NO)等，这些炎症因子对机体的修复过程具有重要影响。炎症导致器官实质细胞发生坏死，组织内细胞外基质异常增多和过度沉积的病理过程，轻者成为纤维化，重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。

器官组织纤维化轻者称为纤维化，重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。组织纤维化不仅发生在肺、肝等器官，组织纤维化可累及人体几乎所有的器官和系统，它是由于多种原因（如炎症、免疫、毒物、缺血及血流动力学改变等）引起实质细胞损伤，然后导致实质细胞的炎症变形、坏死、并激活相应的巨噬细胞释放多种细胞因子和生长因子，这些因子激活静息状态的细胞外基质（Extracellular martri，ECM)产生细胞，使之转化为肌成纤维细胞；肌成纤维细胞增殖，并分泌细胞因子，通过旁分泌方式再作用于巨噬细胞。肌成纤维细胞可合成大量胶原等ECM成分，同时ECM降解减少，从而造成器官或组织纤维化。

由于各器官或组织功能、形态的不同，以及各器官或组织主要组成细胞的不同，使得不同器官或组织的纤维化在其发病机理中既有共性、也有个性；以ECM主要产生细胞为例，肝脏中是肝星状细胞，肾小球中为肾小球系膜细胞，肾间质中为肾间质成纤维细胞，肺脏中为肺成纤维细胞，心脏中为心成纤维细胞，腹膜中为腹膜间皮细胞。因此，在不同器官或组织纤维化的发病机制和治疗靶点上也存在一定的差异。

哌尼诺安（penicinotam）化合物及其去甲基哌尼诺安化合物（quinolactacide）分别在Bioorganic Medicinal Chemistry Letters (2010), 20(11), 3284-3286和Biosci. Biotechnol. Biochem. (2006), 70(1), 303-306有报道。

发明内容

本发明提供式I哌尼诺安化合物，式 II去甲基哌尼诺安衍生物，其互变异构体式IV和式III及其药物组合物在制备抗纤维化药物中的应用。具体涉及其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物。

本发明提供式I化合物哌尼诺安和式II化合物去甲基哌尼诺安及其互变异构体式IV和式III：

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化合物I和II已公开于文献