[发明专利]三唑类SSAO抑制剂、制备方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及SSAO抑制剂的领域。具体地讲，本发明涉及对抑制SSAO具有治疗作用的一类三唑衍生物的SSAO抑制剂、其制备方法，以及在制药上的用途

背景技术

氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitive amine oxidase,SSAO)活性是由血管粘附蛋白-1(Vascular Adhesinon Protein-1,VAP-1)或含铜胺氧化酶(Amone Oxidase,Copper Containing 3,AOC3)所表现的酶活性，所述酶属于含铜胺氧化酶家族(EC.1.4.3.6)。因此，SSAO酶的抑制剂也可调节VAP-1蛋白的生物学功能。该酶家族的成员对氨基脲的抑制敏感，并且将二价铜离子和来源于蛋白质的羟基多巴醌(topa quinine,TPQ)辅因子用于从伯胺到醛、过氧化氢和氨的氧化脱氨。

人SSAO的已知底物包括内源性甲胺和氨基丙酮，以及一些外源性胺例如苄胺(Lyles，Int.J.Biochem.Cell Biol.,1996,28,259-274)。与其他含铜胺氧化酶类似，DNA序列分析和结构测定表明，与组织结合的人SSAO为同型二聚体糖蛋白，其由两个90-100kDa的亚基组成，通过单个N端跨膜结构域锚定于质膜(Morris,et al.J.Biol.Chem.,1997,272,9388-9392)。

在多种组织(包括血管和非血管平滑肌组织、内皮和脂肪组织)中已发现SSAO活性(Lewinsohn,Braz.J.Med.Biol.Res.,1984,17,223-256)。此外，SSAO蛋白还发现于血浆中并且这种可溶形式似乎与组织结合形式具有类似的性能(Kurkijarvi,et al.J.Immunol.,1998,161,1549-1557)。最近已表明，人和啮齿类动物的循环中SSAO来源于组织结合形式(Stolen,et al.Circ.Res.,2004,95(1),50-57)。

这种丰富的酶的精确生理作用尚未被完全确定，但是似乎SSAO及其反应产物在细胞信号转导和调节中可能有数种功能。例如，最近的发现表明，SSAO在GLUT4介导的葡萄糖摄取(Morin,et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2001,297,563-572)和脂肪细胞分化(Fontana,Biochem.J.,2001,356,769-777)中都发挥作用。此外，SSAO还表现出参与炎症过程，其中SSAO充当白细胞的粘着蛋白(Salmi&Jalkanen,Trends Immunol.,2001,22,211-216)并且还可能在结缔组织基质产生和维持中发挥作用(Goktiirk,et al.Am.J.Pathol.,2003,163(5),1921-1928)。而且，最近已发现了SSAO与血管发生之间的联系(Noda,et al.FASEB J.,2008,22(8),2928-2935)，并且基于该联系，预计SSAO抑制剂具有抗血管发生作用。

对人类的许多研究已证实，在诸如充血性心力衰竭、糖尿病、阿尔兹海默病和炎症的病症中，血浆中的SSAO活性升高(del MarHernandez,et al.Neurosci.Lett.,2005,384(1-2),183-187)。这些酶活性改变背后的机制并不清楚。有人提出，由内源性胺氧化酶产生的活性醛和过氧化氢促进心血管疾病、糖尿病并发症和阿尔兹海默病的发展(Jiang,et al.Neuropathol.Appl.Neurobiol.,2008,34(2),194-204)。此外，SSAO的酶活性涉及炎症部位的白细胞外渗过程，其中SSAO已表现出在血管内皮上高表达。因此，已表明SSAO的抑制剂在预防糖尿病并发症和炎性疾病中具有治疗价值(Salter-Cid,et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.,2005,315(2),553-562)。