[发明专利]盐酸纳美芬鼻腔给药制剂

说明书

本发明提供的经鼻腔给药的纳美芬制剂包括盐酸纳美芬、纳美芬游离碱或医药上可接受的纳美芬的其它药用盐和吸收促进剂剂。大量实验表明，根据本发明的鼻腔给药制剂通过鼻粘膜途径，将药物吸收，而进入血液循环发挥作用，具有性能稳定、质量可控、对鼻粘膜无刺激的优点。本发明提供的鼻腔给药制剂可用于抗休克、手术中的麻醉过量抢救、吗啡类药物中毒和毒品依赖者的诊断，急性酒精中毒，脑梗塞，新生儿窒息和药物中毒等应激性疾病的预防或治疗的经鼻给药制剂。

技术领域

本发明涉及鼻腔给药制剂，具体讲涉及盐酸纳美芬鼻腔给药制剂。

背景技术

盐酸纳美芬(nalmefene hydrochloride)为阿片拮抗剂，由美国Ivax/Ohmeda公司创制，1995年在美国上市。是继纳络酮(NALOXONE)和纳曲酮(Naltrexone)之后合成的又一新的纯阿片受体拮抗剂。它与阿片受体μ、κ、δ均能结合，其中与μ受体结合作用最强。

盐酸纳美芬为纯阿片受体拮抗剂，是水溶性纳曲酮的衍生物，其6位亚甲基的化学结构，使它表现出生理活性更强，更易穿透生物膜的特性。它的血浆清除半衰期(t_1/2)为8.2-8.9h，与同类化合物纳曲酮(F＝5％-20％，t_1/2＝2-5h)和纳曲酮(F＝0％-5％，t_1/2＝1.5h)相比，其药理作用时间长、作用强度大。毒副作用较低。虽在较大剂量时有轻微的头痛、倦怠、视力模糊等，但无明显不良反应，因此，越来越受到研究者的关注。1984年Katovich等人用纳美芬在大鼠模型上对吗啡所产生的依赖进行拮抗，结果表明，按每公斤0.001、0.005、0.01、0.02或0.1mg纳美芬用量下均有显著效果。1995年经美国FDA批准，纳美芬可用于手术后逆转阿片类药物引起的不良反应如呼吸抑制、血压降低等。

目前临床上，含盐酸纳美芬的制剂为口服给药的口服制剂及静脉和肌肉给药的注射剂。对1750例病人经注射给药，临床试验表明未发现其导致疾病或死亡(personalcommunication，S Fein，Anaquest，Inc，May 1991)；口服纳美芬 25、50、100mg时，不产生吗啡样作用(瞳孔缩小、欣快感等)，没有滥用潜能。实验表明，盐酸纳美芬和纳美芬具有作用时间长、生物利用度高、副作用少的特点，已用于拮抗麻醉性镇痛剂引起的呼吸抑制和用于心力衰竭、休克、酒精中毒、成瘾等的治疗。

实践还证明，临床上使用的盐酸纳美芬剂注射剂和口服制剂虽有一定治疗效果，但起效慢，给药后30分钟起效，t_max 1.5小时以上。而经静脉和肌肉注射给药，又必须有专业医护人员进行操作。对于要求在第一时间下及时方便给药的危重和昏迷的病人，以及在家发病的患者而言，提供一种除注射、口服外的给药途径，或者说多提供一种可供选择的给药途径无疑显得十分必要。

发明内容

虽然US 4,880,813号美国专利披露了一种含纳美芬的溶液经鼻腔给药，但其中披露地是用以治疗过敏性鼻烟，针对过敏性鼻炎的局部治疗。此外，没有记载进一步提高治疗效果的诸如渗透压调节剂、吸收促进剂、增稠剂一类助剂。或者说，由于未使用吸收促进剂，渗透压调节剂等，局部治疗，不能完全吸收到体内而全身发挥作用。

本发明的目的是克服已知盐酸纳美芬制剂的不足，开发新的盐酸纳美芬剂形，非注射途径和口服途径给药，而全身发挥作用，有利益医生，患者方便，用药快速。本发明人已通过广泛深入研究，现已发现将纳美芬或其药用盐与吸收促进剂，渗透压调节剂，增稠剂，防腐剂，或其它药用辅料配成经鼻腔给药，可有效地避免盐酸纳美芬口服生物利用度低，用药剂量大，同时又避免了注射给药的不顺应性。

大量实验表明，根据本发明的鼻腔给药制剂通过鼻粘膜途径，将药物吸收，而进入血液循环发挥作用，具有性能稳定、质量可控、对鼻粘膜无刺激的优点。

本发明具有吸收迅速，生物利用度高，疗效确切，使用方便的特点，每次用药剂量可根据需要在0.1mg-40mg范围内调整。