[发明专利]海洋真菌HK1-6中azaphilones类化合物及其作为抗MRSA药物的应用

说明书

本发明涉及海洋真菌HK1‑6中azaphilones类化合物及其作为抗MRSA药物的应用，具体涉及海洋真菌Penicillium sp.HK1‑6产生的次级代谢产物1‑4或其药学上可接受的盐：本发明化合物1‑4对MRSA(如S.aureus ATCC43300和S.aureus ATCC33591)以及VER(如E.faecalis ATCC51299)均显示出很强的抗菌活性，MIC≤12.5μg/mL，尤其是化合物2对E.faecalis ATCC51299的MIC比阳性药万古霉素强一倍，显示出了将其开发作为抗耐药菌药物、药物先导化合物以及候选药物的良好前景。

技术领域

本发明属于海洋真菌次级代谢产物领域，具体涉及一种海洋真菌来源的azaphilones类化合物。本发明还涉及上述azaphilones类化合物及其制备方法与作为抗耐药菌药物的应用。本发明的azaphilones类化合物显示了良好的抗耐药菌活性，尤其是对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)和万古霉素耐药的粪肠球菌(VER)。

背景技术

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Stuphylococcus aureus，MRSA)是临床感染的首要致病菌，在世界范围内广泛流行，具有高感染率、高致死率等特点，并且感染率逐年持续升高。MRSA可导致机体各种感染，并且由于其表现出的多重耐药性以及耐药性的快速变迁给临床治疗带来了极大困难。在我国，MRSA是主要的耐药菌之一。万古霉素一直作为MRSA感染治疗的最后防线，但是随着临床上大规模的使用和误用，对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌已开始出现。一旦MRSA对抗生素表现出普遍耐药，将严重威胁患者的生命安全。因此，开发针对MRSA感染的新型抗菌药已成为国内外研究热点，对人类社会的可持续发展具有重要意义。

红树植物根际土壤真菌长期适应于红树林生态特殊的生存环境，形成了其特有的生物合成方式，能够产生结构新颖、作用机制独特的次级代谢产物。来源于红树林生态系统的真菌次级代谢产物已经成为海洋药物及其先导化合物的重要来源。并且海洋真菌能够通过人工发酵的方法大量获得化合物，能有效解决药物开发过程中的药源问题，在生态文明建设和可持续发展方面具有独特的优势。

发明内容

海洋真菌Penicillium sp.HK1-6的菌种保藏信息：保藏单位名称：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；保藏单位地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所；保藏日期：2016年7月5日；保藏编号：CGMCC No.12762；分类命名：青霉Penicillium sp.。该真菌ITS区域的序列为：

TGCGGAAGGATCATTACCGAGTGAGGGCCCTCTGGGTCCAACCTCCCACCCGTGTTTATCGTACCTTGTTGCTTCGGCGGGCCCGCCTATTCTGGCCGCCGGGGGGCATCCGCCCCCGGGCCCGCGCCCGCCGAAGACACATTGAACGCTGTCTGAAGATTGCAGTCTGAGCACTTAGCTAAATCAGTTAAAACTTTCAACAACGGATCTCTTGGTTCCGGCATCGATGAAGAACGCAGCGAAATGCGATAAGTAATGTGAATTGCAGAATTCAGTGAATCATCGAGTCTTTGAACGCACATTGCGCCCCCTGGTATTCCGGGGGGCATGCCTGTCCGAGCGTCATTGCTGCCCTCAAGCACGGCTTGTGTGTTGGGCTCTCGCCCCCCCTTCCCGGGGGGGCGGGCCCGAAAGGCAGCGGCGGCACCGCGTCCGGTCCTCGAGCGTATGGGGCTTCGTCACCCGCTCTGTAGGCCCGGCCGGCGCCCGCCGGCGACCCCAATCAATCTTTCCGGGTTGACCTCGGATCAGGTAGGGATACCCGCTGAACTTAAGCATATCAA。

本发明所述的海洋真菌Penicillium sp.HK1-6来源于红树林根际土壤。