[发明专利]蝙蝠葛碱及其衍生物在预防或治疗神经退行性疾病中的应用

说明书

本发明涉及蝙蝠葛碱及其衍生物在制备用于预防或治疗神经退行性疾病的药物中的应用，包括但不限于阿尔茨海默症、帕金森氏病或老年痴呆症，通过实验验证蝙蝠葛碱可有效改善N2a/APP细胞形态和细胞活性，抑制β‑淀粉样蛋白(Aβ)聚集，有效预防或治疗线粒体损伤，同时通过抑制CDK‑5，抑制Tau蛋白异常聚集形成神经元纤维缠结，通过多种途径有效预防或治疗神经退行性疾病。

技术领域

本发明属于药物研发技术领域，具体涉及蝙蝠葛碱及其衍生物在制备用于预防或治疗神经退行性疾病，尤其是阿尔茨海默症、老年痴呆等疾病的药物中的应用。

背景技术

神经退行性疾病(Neurodegenerative disease)是一类大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态，随着时间的推移而恶化，出现功能障碍。大脑和脊髓由神经元组成，神经元有不同的功能，如控制运动，处理感觉信息，并作出决策。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。神经退行性疾病可分为急性神经退行性疾病，主要包括脑缺血、脑损伤、癫痫等；以及慢性神经退行性疾病，包括阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化等等。随着对神经退行性疾病研究的不断深入，发现越来越多的因素与神经退行性疾病发生和发展有关。

蝙蝠葛碱(Dauricine，简写作Dau)是从中药北豆根中提取的脂溶性生物碱，为常用中药，具有清热解毒、抑菌消炎、祛风止痛之功效，可用于治疗风湿痹痛，对脑梗塞和心肌缺血都具有良好的治疗作用。仲丽丽等，辽宁中医药大学学报，2015，第17卷第2期：91-93综述了蝙蝠葛碱药理作用及临床应用，其在临床上主要可用于抗心律失常、治疗脑缺血、抗动脉粥样硬化、治疗冠心病、抗血小板聚集等心血管疾病，此外，还可用于抗肿瘤、对逆转肿瘤多药耐药也具有一定作用。然而，蝙蝠葛碱在预防或治疗神经退行性疾病中的应用尚未见报道。

发明内容

发明人对神经退行性疾病的多种不同治疗途径进行研究，发现蝙蝠葛碱及其衍生物在多个途径中均表现出潜在的治疗活性，适于开发为药物对神经退行性疾病，尤其是阿尔茨海默症、帕金森氏病、老年痴呆症进行预防或治疗，从而完成本发明。

因此，本发明涉及蝙蝠葛碱及其衍生物在制备预防或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。

蝙蝠葛碱的化学结构如下：

蝙蝠葛碱衍生物包括：

本发明的蝙蝠葛碱可采用本领域已知的任何方法，由北豆根提取获得，所述蝙蝠葛碱衍生物以蝙蝠葛碱为原料，通过本领域常规化学合成方法合成获得，所述化学合成方法例如酯化反应、水解反应、取代反应等。

优选地，所述神经退行性疾病包括但不限于阿尔茨海默症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、老年痴呆症、克雅二氏病等，主要为阿尔茨海默症、帕金森氏病或老年痴呆症。

具体地，蝙蝠葛碱及其衍生物能够改善N2a/APP细胞形态和细胞活性，抑制β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集，有效预防或治疗线粒体损伤，同时通过抑制CDK-5，抑制Tau蛋白异常聚集形成神经元纤维缠结，也就是说，蝙蝠葛碱及其衍生物针对治疗神经退行性疾病的多种途径表现出潜在治疗活性。

本发明的蝙蝠葛碱及其衍生物在制备成药物时，可单独使用或与其它药物联合使用。所述其它药物例如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚、米非司酮、银杏叶制剂等。

本发明的蝙蝠葛碱及其衍生物可与本领域已知的常用辅料混合，制备成口服剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂等，所述辅料包括但不限于稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、防腐剂等，各剂型可根据本领域常规工艺制备获得。

本发明的益处在于：