[发明专利]一种艾曲泊帕的制备方法

说明书

本发明提供一种艾曲泊帕(Eltrombopag)的制备方法，包括如下步骤：艾曲泊帕‑4（EBP‑4，2'‑羟基‑3'‑硝基‑[1,1'‑联苯]‑3‑羧酸，C13H9NO5）和甲酸铵（供氢体，CH5NO2）进行还原反应得到艾曲泊帕‑5（2'‑羟基‑3'‑氨基‑[1,1'‑联苯]‑3‑羧酸），艾曲泊帕‑5和艾曲泊帕‑9进行重氮化及偶合反应得到艾曲泊帕‑10，艾曲泊帕‑10通过成盐反应得到艾曲泊帕。该工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进艾曲泊帕原料药的经济技术发展。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种血小板减少性紫癜的治疗药物艾曲泊帕的制备方法。

背景技术

美国 FDA 批 准葛兰素史克公司的艾曲泊帕片 (Promacta) 上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜 (ITP)患者的血小板减少。

艾曲泊帕是首个获准治疗成人慢性 ITP 患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，临床前和临床研究显示刺激本品可升高血小板的骨髓巨核细胞的增生和分化，其批准治疗ITP 患者是一重要里程碑。艾曲泊帕的化学名为：3′ -{(2Z)-2-[1-(3，4- 二甲苯基)-3- 甲基 -5- 氧代 -1，5- 二氢 -4H- 吡唑 -4- 亚基 ] 肼基 }-2′ - 羟基 -3- 联苯基甲酸。

艾曲泊帕-5 的制备有如下几种方法：(1)氯化亚锡/浓盐酸还原法；(2)钯碳高压氢化还原法；(3)钯碳甲酸铵还原法。前两种是一些传统的硝基还原的方法，氯化亚锡还原法后处理繁琐且环境污染严重，反应完毕后须调节体系 pH 值使得产物从水中析出，产物收率很低；而高压氢化反应条件苛刻，具有一定的危险性，限制该方法的使用。

在现有技术中，专利CN 100542530C中报道的成盐方法具有溶剂量使用量过大且操作复杂的缺点，而专利WO 2013072921A2 中报道的水相和乙醇胺相两种反应体系均无法得到艾曲泊帕。化合物专利 CN 100423721C中公开了艾曲泊帕 -10 的制备方法，该合成工艺后处理困难、收率低且有一定的危险性。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的艾曲泊帕制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：

一种艾曲泊帕的制备方法，包括以下步骤：

（1）艾曲泊帕-4（EBP-4，2'-羟基-3'-硝基-[1,1'-联苯]-3-羧酸，C13H9NO5）和甲酸铵（供氢体，CH5NO2）在还原溶剂中进行还原反应制备艾曲泊帕-5（2'-羟基-3'-氨基-[1,1'-联苯]-3-羧酸），

（2）艾曲泊帕-5和艾曲泊帕-9进行重氮化及偶合反应制备艾曲泊帕-10（3′-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-3-联苯基甲酸，化学结构式为Ia），

（3）艾曲泊帕-10在反应溶媒中以回流状态与乙醇胺发生成盐反应得到结构式为I的艾曲泊帕，

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