[发明专利]使用BCL-9的安定的α螺旋将癌症中失调WNT信号传递订为目标有效
申请号: | 201711420142.3 | 申请日: | 2012-04-16 |
公开(公告)号: | CN108276490B | 公开(公告)日: | 2022-07-05 |
发明(设计)人: | L·D·瓦伦斯基;R·卡拉斯科;G·H·伯德 | 申请(专利权)人: | 达纳-法伯癌症研究所有限公司 |
主分类号: | C07K14/82 | 分类号: | C07K14/82;G01N33/68;G01N33/574;A61K45/06;A61K38/17;A61P35/00;A61P35/04;A61P35/02;A61P17/02;A61P9/00 |
代理公司: | 北京戈程知识产权代理有限公司 11314 | 代理人: | 程伟 |
地址: | 美国马*** | 国省代码: | 暂无信息 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 使用 bcl 安定 螺旋 癌症 失调 wnt 信号 传递 目标 | ||
1.一种医药组成物,包括:
(i)BCL9的HD2结构域BCL9-HD2的结构约束的肽,包括烃装订或其医药上可接受的盐,其中所述结构约束的肽由氨基酸序列LSQEQLEHRERSLXTLRXIQRBLF(SEQ ID NO:4)所组成,其中B为正亮氨酸,以及其中X为具有烯烃侧链的非天然氨基酸,且进一步辨识藉由烃装订而联结的氨基酸残基,
(ii)一种或多种预防及/或治疗癌症的另外的治疗剂,以及
(iii)医药上可接受的载体、佐剂或载体。
2.根据权利要求1所述的医药组成物,其中所述一种或多种另外的治疗剂是抗癌症剂或血管生成抑制剂。
3.根据权利要求1或2所述的医药组成物,其中所述一种或多种另外的治疗剂是5-氟尿嘧啶或艾霉素。
4.根据权利要求1或2所述的医药组成物,其中所述结构约束的肽和另外的治疗剂共同联结而形成双官能性化合物。
5.一种包括烃装订的BCL9的HD2结构域BCL9-HD2的结构约束的肽用于制备治疗受试者的BCL9/β-联蛋白结合介导的疾病或病症的药物的用途,其中所述结构约束的肽由氨基酸序列LSQEQLEHRERSLXTLRXIQRBLF(SEQ ID NO:4)所组成,其中B为正亮氨酸,以及其中X为具有烯烃侧链的非天然氨基酸,且进一步辨识藉由烃装订而联结的氨基酸残基,其中所述疾病或病症是结肠直肠癌、多发性骨髓瘤或骨髓瘤。
6.根据权利要求5所述的用途,其中所述药物与另外的治疗剂、辐射或化疗合并给药。
7.根据权利要求5或6所述的用途,其中所述受试者已经辨识为需要BCL9/β-联蛋白交互作用或Wnt讯息传递的抑制剂。
8.根据权利要求5或6所述的用途,其中所述另外的治疗剂是抗癌症化合物。
9.根据权利要求5或6所述的用途,其中所述结构约束的肽和所述另外的治疗剂是同时或依序地给药。
10.根据权利要求5或6所述的用途,其中所述结构约束的肽和所述另外的治疗剂共同连结而形成双官能性化合物。
11.根据权利要求5或6所述的用途,其中所述受试者是人类。
12.一种辨识抑制BCL9与β-联蛋白的结合的化合物的方法,包括以下步骤:使BCL9的HD2结构域BCL9-HD2的结构约束的肽,包括烃装订,与β-联蛋白接触,以及接着筛选破坏所述的结构约束的肽与β-联蛋白之间的交互作用的小分子或化合物,其中所述结构约束的肽由氨基酸序列LSQEQLEHRERSLXTLRXIQRBLF(SEQ ID NO:4)所组成,其中B为正亮氨酸,以及其中X为具有烯烃侧链的非天然氨基酸,且进一步辨识藉由烃装订而联结的氨基酸残基。
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