[发明专利]一种D‑7ACA的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药生物技术领域，涉及一种D-7ACA的制备方法，具体涉及一种制备具有较高纯度的D-7ACA的方法。

背景技术

在抗生素家族中，头孢类抗生素是一个较大的分支，也是临床上用于治疗细菌感染的常用药物。头孢类抗生素的来源主要依赖于合成或者半合成，一般以7-ACA为母体。D-7ACA是通过将7-ACA的3位上的乙酰基脱去得到，D-7ACA的化学名称为：3-去乙酰基-7-氨基-头孢霉烷酸，简称D-7ACA，结构式为：

D-7ACA被发现近半个世纪了，但作为合成头孢类抗生素的母体应用并不广泛。随着生物发酵技术的发展，D-7ACA的生产成本下降，他的优势也逐渐显露出来。

随着对D-7ACA的需求越来越多，质量要求也越来越高。亟需提供一种制备具有较高纯度的D-7ACA的方法，用于D-7ACA的生产和检测，更好提高产品质量和后续的药品生产质量检测水平。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种制备高纯度的D-7ACA的方法。

本发明是以7-ACA为原料，脱去7-ACA的3位上的乙酰基，再经两次结晶得到高纯度的D-7ACA，其中，7-ACA是7-氨基头孢烷酸的简称，化学名称为3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸，其结构式如下：

本发明提供了一种D-7ACA的制备方法，它包括以下步骤：

(1)7-ACA溶解：将7-ACA、氨水依次加入水中，完全溶解后，过滤，得7-ACA溶解液；

(2)7-ACA水解：依次向7-ACA溶解液中加入酯酶、氨水，反应完全后，过滤，得水解液；

(3)D-7ACA一次结晶：向水解液中加入盐酸，结晶完全后，养晶，抽滤，得D-7ACA湿晶；

(4)D-7ACA二次溶解：依次向水中加入湿晶、氨水，完全溶解后，加入树脂柱，吸附，过滤，得D-7ACA溶液；

(5)D-7ACA二次结晶干燥：向D-7ACA溶液中加入盐酸，结晶完全后，养晶，抽滤，洗晶，干燥，得D-7ACA。

步骤(1)中，所述溶解过程的温度为0-10℃，优选为8-10℃。

步骤(1)中，所述水与7-ACA体积质量比为70～100：1ml/g，优选为80:1ml/g。

步骤(1)中，所述氨水的重量百分比浓度为3-7％，优选为5-7％。

步骤(1)中，所述溶解过程的pH为7.5-9.0，优选为8.0-8.4。

步骤(1)中，所述过滤是利用0.45μm滤膜对其进行过滤。

步骤(2)中，所述水解过程的温度为10～20℃，优选为15～18℃。

步骤(2)中，所述酯酶为脱乙酰酯酶。

步骤(2)中，所述酯酶与7-ACA的质量比为1～8:1，优选为1～6:1，更优选为1～2:1。

步骤(2)中，所述氨水的重量百分比浓度为3-7％。

步骤(2)中，所述水解过程的pH为7.5～9.0，优选为8.2-8.7。

步骤(2)中，所述过滤是利用10μm滤膜对其进行过滤。

步骤(3)中，所述结晶的温度为0～10℃，优选为8～10℃。

步骤(3)中，所述盐酸的重量百分比浓度为5～15％，优选为10～15％。

步骤(3)中，所述盐酸的加入速度为0.4-1.2mL/min，优选为0.6-0.8mL/min。

步骤(3)中，所述结晶完全的pH为5.0～5.5，优选为5.0～5.2。

步骤(3)中，所述养晶的时间为25～35min，优选为30min。

步骤(4)中，所述溶解过程的温度为0～10℃，优选为0～5℃。

步骤(4)中，所述水与7-ACA体积质量比为50～70：1ml/g，优选为60:1ml/g。

步骤(4)中，所述氨水的体积分数为3-7％。

步骤(4)中，所述溶解过程的pH为7.5～9.0，优选为7.8～8.4。

步骤(4)中，所述树脂柱的树脂为大孔吸附树脂。

步骤(4)中，所述吸附的方式为静态吸附。

优选地，所述静态吸附的时间为30～120min，优选为60～90min。

步骤(4)中，所述过滤是依次用10μm滤纸对溶液进行抽滤、0.45μm滤膜对溶液进行过滤。

步骤(5)中，所述结晶的温度为0～10℃，优选为3～6℃。