[发明专利]生物标志物在制备用于检测中枢神经系统的试剂中的用途

说明书

本发明提供一种生物标志物在制备用于检测、治疗及监控中枢神经系统或神经血管单元性疾病的试剂中的用途，其中，所述生物标志物选自含有促进调解蛋白超家族2A的循环脑微血管内皮细胞本发明同时提供一种用于检测、治疗及监控中枢神经系统或神经血管单元性疾病的试剂盒，其包括用于检测生物样品中的中枢神经系统或神经血管单元性疾病生物标志物的试剂，其中所述生物标志物选自含有促进调解蛋白超家族2A的循环脑微血管内皮细胞。

关于联邦政府赞助的研究的声明

本发明在国家健康研究院批准的授权号为Nos.AI040635，NS083967和DA034515，以及国家科学基金(NSF)-CN的81370740的政府支持下完成，政府对本发明有某些权利。

技术领域

本发明涉及涉及分子与细胞生物学领域。更特别地，涉及脑血管疾病(CVD)和中枢神经系统(CNS)障碍的生物标志物及其检测方法。本发明的某些方面包括在脑血管疾病和中枢神经系统障碍的诊断、治疗和预后中的应用。

背景技术

本发明引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，通过引用并入本发明，其程度如同每个参考文献被单独地和具体地指出通过引用并入本发明并在本发明中全部阐述。下面的描述包括对理解本发明有用的信息。这并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与目前要求保护的发明相关，或明确地或隐含地参考的任何出版物是现有技术。

由非微生物与微生物因素引起的CVD和CNS失常，例如外部机械力引起的脑损伤(创伤性脑损伤)、中风、药物滥用、脑肿瘤、脑炎或神经退行性疾病等，仍然是世界上死亡和残疾的主要原因。大脑是身体最微妙的器官。它受到血脑屏障(BBB)的保护。与神经血管单位(NVU)或BBB损伤相关的疾病比几乎所有其他疾病总和都要多，因此需要更多住院治疗和延长的护理。CVD或CNS疾病的患病人数和死亡人数远远超过了所有类型的全身性癌症或心脏病的总和。全民中有三分之一以上的人会在一生中遇到中枢神经系统疾病。CVD通常与高血压(HBP)有关。大约三分之一的美国成年人(32％)有HBP，而另外1/3的美国成年人有高血压前期。CVD和CNS失常的发生率随年龄增长而增加。

神经艾滋病(NeuroAIDS)作为脑的微生物感染形式是HIV脑病病症的重要原因。尽管高效抗逆转录病毒疗法取得了进展，但NeuroAIDS的患病率最近有所增加。这主要是由于抗逆转录病毒药物无法穿过BBB，而CNS就像艾滋病毒(HIV-1)的蓄积容器，以致该病毒能够自由迁移进出大脑。在老年人口和吸毒人群中，NeuroAIDS的发病率更高或更快。

NVU或BBB损伤的定量评估一直是研究由微生物和非微生物原因引起的CVD或CNS失常的最具挑战性的问题之一。脑微血管内皮细胞(BMECs)是建立NVU或BBB相关体外模型的主要工具，成功分离和培养BMECs能够在体外对归因于微生物或非微生物因素引起的BBB损伤的致病机制进行分子特性和全基因组分析。然而，很难在体内对NVU或BBB损伤进行全基因组、非侵入性的评估。

目前，已使用各种方法来评估NVU或BBB在体内的功能。外周蛋白如纤维蛋白原和白蛋白向CNS的渗透已被用于评估与病毒性脑炎和其他CNS感染相关的BBB的渗透性。虽然这些技术具有使用内源蛋白质的优点，但由于某些非特异性效应，NVU或BBB损伤可能与CNS中的蛋白质水平无关。目前尚无研究表明，使用分子生物标志物的血液检测能准确地测定脑血管病(CVD)的存在或严重程度，如创伤性脑损伤(TBI)，因为没有临床工具可有效的测量脑部类淋巴系统所调节的大脑间质内的分子运动。

近来，基于磁共振(MRI)的分子成像技术在神经科学中越来越受到关注。虽然已经在体外测试了越来越多的合成分子显像剂，但是在活的动物的大脑中已经证实的确很少。主要挑战是分子神经影像学方法处理传递介质穿透BBB的能力差以及不能用于早期诊断或预警。其他包括将染料(如伊文思蓝和荧光素钠)注射到用于评估BBB通透性的各种动物模型系统中的方法。这些技术的主要限制是它们不能在人类中使用。