[发明专利]替格瑞洛手性中间体的液相色谱分析方法

说明书

本发明提供了一种替格瑞洛手性中间体的液相色谱分析方法，其中所述手性中间体为2‑[[(3aR,4S,6R,6aS)‑6‑氨基四氢‑2,2‑二甲基‑4H‑环戊烯‑1,3‑二氧杂环戊烷‑4‑基]氧基]乙醇，包括以下步骤：分别精密量取替格瑞洛手性中间体溶液、碳酸氢钠水溶液、衍生试剂溶液，涡旋混匀，反应一定时间，再加入氯化氢水溶液，涡旋混匀，即得替格瑞洛手性中间体衍生物溶液；将所述替格瑞洛手性中间体衍生物溶液进行色谱分析。本发明的液相色谱分析方法能够准确灵敏地检测该手性中间体及其对映异构体的含量。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种替格瑞洛手性中间体的液相色谱分析方法。

背景技术

2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇是合成替格瑞洛(Ticagrelor)的重要手性中间体，其对映异构体2-[[(3aS,4R,6S,6aR)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇通常存在于市售的替格瑞洛手性中间体产品中，两者的结构式分别如下：

上述替格瑞洛手性中间体及其对映异构体的紫外吸收均较弱，常规的带紫外检测器的高效液相色谱仪(HPLC)无法灵敏地检测该手性中间体及其对映异构体的含量，存在样品不易被检测的问题。因此，有必要研究能够准确灵敏地检测该手性中间体及其对映异构体的含量的分析方法，以便能够在后续的替格瑞洛合成工艺中有效控制替格瑞洛原料药的质量。

发明内容

为克服上述问题，本发明提供了一种灵敏、高效的替格瑞洛手性中间体的液相色谱分析方法，其中所述手性中间体为2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇，所述方法包括以下步骤：

1)分别精密量取替格瑞洛手性中间体溶液、碳酸氢钠水溶液、衍生试剂溶液，涡旋混匀，反应一定时间，再加入氯化氢水溶液，涡旋混匀，即得替格瑞洛手性中间体衍生物溶液；

2)将替格瑞洛手性中间体衍生物溶液进行色谱分析。

在一个实施方案中，所述替格瑞洛手性中间体溶液、碳酸氢钠水溶液、衍生试剂溶液、氯化氢水溶液通过如下步骤来制备：

将替格瑞洛手性中间体溶解于稀释液中以制备所述替格瑞洛手性中间体溶液；

制备1mol/L碳酸氢钠水溶液；

将衍生试剂溶解于乙腈中以制备衍生试剂溶液；

制备1mol/L氯化氢水溶液。

在一个实施方案中，进行上述色谱分析的色谱仪器及条件为：

检测仪器：高效液相色谱仪，配备紫外检测器；

色谱条件：

色谱柱：Agilent ZORBAX XDB-C8 4.6×250mm,5um；流动相：流动相A:pH＝3.0的磷酸盐缓冲溶液，流动相B:乙腈；检测波长：340nm；柱温：35℃；进样体积：20μL；样运行时间：55min；稀释液：pH＝3.0的磷酸盐缓冲溶液-乙腈(70:30)。

在一个实施方案中，所述衍生试剂选自N-α-(5-氟-2,4-二硝基苯基)-L-丙氨酰胺(FDAA)其结构式如下：

进一步地，所述衍生试剂FDAA与替格瑞洛手性中间体及其对映异构体反应制备其对应的衍生物的原理如下：