[发明专利]一种7-乙基-10-氟-喜树碱-20-肉桂酯类化合物、制备方法和用途

说明书

本发明涉及式(I)所示的一种新的7‑乙基‑10‑氟‑喜树碱‑20‑肉桂酯类化合物，以及这种化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一种生物碱的衍生物其制备方法及用途，确切讲本发明涉及一种7-乙基-10-氟-喜树碱-20-肉桂酯衍生物，以及这类化合物的制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

喜树碱是从中国特有的珙桐科植物喜树中分离得到的一种具有显著细胞毒活性的喹啉类生物碱(J.Nat.Prod.2004,67,129-135)，以其为先导分子经结构优化获得了如伊立替康、拓扑替康、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、DX-8951f、GG211、BNP-1350、ST-1481和CKD-602等已被FDA批准上市或处于临床研究阶段(①Bioorg.Med.Chem.2004,12,1585-1604；② Phytochem.2004,65,2735-2749)。鉴于在药物中引入含氟或者含氟基团有利于提高或改善药物的生物利用度和生物活性，项目组前期在在喜树碱10位引入氟原子，合成了一类新的10-氟喜树碱衍生物(Bioorg.Med.Chem.Lett.2017,27,4694–4697)，获得活性较好的7-乙基-10-氟-喜树碱先导结构。但由于喜树碱类衍生物结构中具有抗肿瘤活性的内酯环(E环)在人体内生理条件下容易水解开环，造成抗肿瘤活性降低。且实验证明，在血浆中内酯环形式与开环形式存在平衡，内酯环形式的浓度和药物疗效存在正比关系。而开环形式是导致不良反应的原因所在，如引起骨髓抑制、呕吐、腹泻和血尿等(①药学学报.2003,38,715–720；②J.Org.Chem., 2000,65,4601-4606)。因此对E环-20位的结构修饰和改造，提高内酯环形式在人血浆中的比例以期提高该类化合物的活性并减小毒性，成为目前研发喜树碱类药物的主要研究课题之一。文献报道表明，肉桂酸结构可以通过细胞毒作用、抑制细胞生长、抗增殖、抗白血病、抗实体瘤和抑制多种酶(转谷氨酰胺酶，氨肽酶N，组蛋白去乙酰基酶等)活性等作用方式 (Current Medicinal Chemistry,2011,18,1672-1703)，达到抗肿瘤的效果，因而肉桂酸结构被广泛应用于抗肿瘤药物的设计中。

鉴于7-乙基-10-氟-喜树碱表现出的良好的抗肿瘤活性，是一类极具开发价值的抗肿瘤药物先导分子，因此，本发明在掌握了喜树碱结构与抗肿瘤活性关系的基础上，考虑将喜树碱 20位羟基与肉桂酸衍生物缩合形成酯类化合物，进一步阻止羟基和邻位酯羰基形成分子内氢键，提高内酯环的稳定性，可望通过这种结构优化方式提高药物抗肿瘤活性。

发明内容

本发明提供一种喜树碱类化合物，同时提供这类化合物的制备方法及用途。

本发明所述的喜树碱类化合物是指具有如下通式(I)所示的化合物：

其中(I)式中R是苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2,5-二甲氧苯基、3,4-二甲氧苯基、3,4,5- 三甲氧苯基、3,4-二甲基苯基、胡椒基、3，4-乙二氧基苯基、5-(2,3-二氢苯并[B]呋喃)基、 4-乙基苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、4-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3，4-,二氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4，5-,三氟苯基、3-氟-4- 甲氧基苯基。

本发明所述的喜树碱类化合物制备方法按如下化学反应式1进行：

以多种取代的苯甲醛为原料，与丙二酸反应，获得多种取代的肉桂酸中间体，再与7-乙基-10- 氟-喜树碱发生酯化反应，最终得到7-乙基-10-氟-20-肉桂酯喜树碱。