[发明专利]一种含2-苯色满母核的化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含2‑苯色满母核的化合物及其制备方法，其特征在于所述化合物结构如通式（I）所示：（Ⅰ）。本发明所涉及化合物在结构上增加了具有良好成药性的哌啶、吗啉、甲基哌嗪等碱性基团以提高P‑gp抑制剂的水溶性和生物利用度。这些化合物可进而开发用于治疗乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、白血病、骨髓瘤、胰腺癌等的药物。在合成方法上，利用缩合剂EDC，DMAP等一步合成，针对较难合成的化合物17，18，19，利用1，2‑二溴乙烷为起始原料，缩短了合成路线，提高了反应的产率。

技术领域

本发明涉及一种含2-苯色满母核的化合物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

肿瘤细胞的多药耐药(multidrug resistance,MDR)使得肿瘤化疗面临严重挑战。药物外排泵是肿瘤多药耐药最重要机制之一。药物外排泵属于一组ABC超家族跨膜蛋白，与ATP结合并由ATP提供能量对抗肿瘤药物产生外排作用，有三种ABC膜蛋白与肿瘤多药耐药密切相关，即哺乳动物转运蛋白P-糖蛋白(P-gp；MDR1；ABCB1)、乳腺癌耐药蛋白BCRP(ABCG2or MXR)和多药耐药相关蛋白MRP1(ABCC1)。由于P-gp蛋白在多种肿瘤细胞中过表达，因此，对P-gp蛋白抑制剂的研究尤为重要。

通过高通量筛选和活性化合物的结构改造等方法发现了多种P-gp抑制剂，包括第一代维拉帕米和第二代PSC-833等药物。第三代抑制剂包括tariquidar(XR-9576)、zosuquidar(LY335979)、laniquidar(R101933)和OC144-093等，克服了一、二代抑制剂活性低和毒副作用大的缺点，且XR-9576等正在进行抗乳腺癌三期临床试验，显示出良好的临床应用前景。尽管如此，目前仍然没有低毒高效的P-gp抑制剂可供临床使用。主要研究难点是P-gp抑制剂的准确结合区和结合位点目前还未知，因此结合计算机辅助全新设计P-gp抑制剂难以取得理想效果。

针对这一研究现状，新的研究思路是对低毒的天然产物进行结构改造获得低毒的P-gp抑制剂，如黄酮类、儿茶素类、姜黄素和海洋片螺素类等结构类似物都显示潜在的P-gp抑制活性。公开号为102603692A的中国专利公开了一种抗肿瘤多药耐药抑制剂色满和色烯衍生物及，其对低毒天然产物儿茶素进行了结构优化，发现了8个高效无毒的抑制P-gp的抗肿瘤多药耐药苗头化合物，抗耐药EC50达到140.0-280.0nM。

在现有技术中，合成的含有苯并吡喃－3－醇酯化衍生物结构的儿茶素类化合物具有的抗肿瘤多药耐药活性通常比较低，而且化学和生物代谢不稳定。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的是提供一种具有更高的抗肿瘤多药耐药活性、低毒高效的含2-苯色满母核的化合物，作为P-gp抑制剂具有高的水溶性和生物利用度。

本的另一个目的是提供一种合成路线更短，反应产率更高的含2-苯色满母核的化合物的制备方法。

为了完成本发明之目的，本发明采用了如下技术方案：

本发明对含有含2-苯色满母核的化合物结构的儿茶素类化合物进一步优化，设计和合成了一系列新P-gp抑制剂，以提高P-gp抑制剂的水溶性和生物利用度。本发明还首次合成了具有良好溶解性的含哌啶、吗啉等碱性含氮杂环侧链的含2-苯色满母核的化合物。

本发明所述含2-苯色满母核的化合物结构如通式(I)所示：

其中2位构型为R型或S型，3位构型为R型或S型；R₁～R₉分别为氢、羟基、烷氧基、烷氨基、烷基酰胺基、氟、苯甲酰基、苯甲酰胺基中的一种或多种；X为氧；Y为氢或如通式(Ⅱ)或(Ⅲ)或(Ⅳ)所示的结构：