[发明专利]一种新型pH敏感磁靶向纳米载药体系及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种新型pH敏感磁靶向纳米载药体系的制备方法及该方法制备的载药体第在抗淋巴瘤方面的应用。本发明制备的纳米载药体系ADM‑As₂O₃‑MNPs具有毒性低、载药量高和生物相容性好等优点，联合应用ADM和As₂O₃两种化疗药物并实现pH敏感靶向纳米载药体系ADM‑As₂O₃‑MNPs，发挥了ADM和As₂O₃在抗淋巴瘤方面的协同作用，在用于治疗淋巴瘤时，可提高对肿瘤细胞的细胞毒效应，降低化疗药物的毒副作用。

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种纳米载药体系，具体涉及一种以四氧化三铁为基础的装载阿霉素(ADM)和As₂O₃的pH敏感磁靶向纳米载药体系的制备方法及该方法制备的载药体系在抗淋巴瘤方面的应用。

背景技术

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一组起源于淋巴结、骨髓、脾脏等淋巴组织的恶性肿瘤，据2012年的美国癌症协会统计，NHL的发病率在人类恶性肿瘤中排名第7，因其治疗效果不佳，成为男性肿瘤相关死亡的第9大原因、女性肿瘤相关死亡的第7大原因。CHOP(cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine and prednisolone)方案(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松的联合应用)是其标准化疗方案，有效率高，在一定程度上提高了NHL患者的总体生存率，但相当多的患者会经历复发或者发生剂量相关的毒副作用和并发症，不能耐受，部分患者治疗效果差，再次治疗缓解率低，缓解持续时间短。近年来开发和应用于临床的第二代和第三代化疗方案与CHOP方案相比，在提高生存率或延长生存时间方面并无优势，而毒性却有所增加。另外，干细胞移植作为NHL的根治疗法代价昂贵，只有少部分NHL患者能承受获得治愈。因此，寻找理想的治疗方案以提高NHL治疗有效率、延长生存期以及提高NHL患者的生存质量已经成为淋巴瘤治疗领域亟需解决的问题之一。

与传统化疗药物相比，纳米载药体系能有效减少传统化疗药物对正常组织毒副作用、减少药物用量、延长血浆半衰期、增加化疗药物的水溶性以及通过被动与主动靶向作用发挥靶向治疗的优势。

Fe₃O₄磁性纳米颗粒是近几年研究最主要的药物载体之一，因具备较好的生物相容性、无毒副作用、显著的磁效应及表面效应，在核磁共振的造影成像、药物传递和控制释放、组织修复、分子或细胞追踪、细胞分离、组织靶向和转染等多个生物学领域都具有广阔的应用前景。通过对Fe₃O₄表面修饰，增加其亲水性，减少被免疫球蛋白、补体C_3b和纤维结合蛋白等调理素的吸附，减少被巨噬细胞识别和吞噬，延长体内循环时间，提高靶向治疗效应。如利用无毒安全的、有良好生物相容性的二羟基丁二酸(HOOC-CH(SH)-CH(SH)-COOH，DMSA)修饰单分散性油酸Fe₃O₄，在pH值1-10范围内的水溶液中均呈现稳定的磁流体 DMSA-Fe₃O₄，表面剩余的羧基可保证其带有负电荷、与巯基均可与其他生物分子结合作进一步运用。