[发明专利]一种艾塞那肽口服纳米颗粒

说明书

本发明提供了一种艾塞那肽口服纳米粒，纳米粒由聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物包裹艾塞那肽再和Fc抗体片段(‑SH)结合。Fc抗体片段(‑SH)与高分子聚合物发生迈克尔加成反应修饰纳米粒，从而提高纳米粒在小肠部位的吸收效率，提高艾塞那肽的口服生物利用度。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及含有艾塞那肽的口服纳米粒及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的全身代谢性疾病，表现为胰岛素分泌缺陷或胰岛素生物作用出现障碍。据统计,目前全球范围内约有1.4亿糖尿病患者,而由于人口老龄化，肥胖发病率增加等因素，估计在2025年全球糖尿病患者将达到3亿。I型糖尿病，其特征是胰岛素分泌能力降低或彻底丧失，临床治疗需每天皮下注射胰岛素；II型糖尿病，其特征是人体无法有效利用胰岛素，糖尿病患者中有90％是II型糖尿病。

艾塞那肽是一种全新类型的II型糖尿病治疗药物，是目前唯一可以帮助II型糖尿病患者同时控制血糖和体重的治疗药物。艾塞那肽作为多肽类药物，目前临床上常用的给药方式为皮下注射给药，艾塞那肽注射液(百泌达)已于2005年在美国上市，2007年在欧洲上市，2009年获中国CFDA批准上市，作为二甲双胍药物的辅助治疗药物。半衰期短(t1/2约2.4h)，不能持续控制血糖，导致药效受到一定局限，；是在基础上进一步研究开发的是艾塞那肽长效缓释微球，于2011年获欧洲EMEA批准上市，2012年获美国FDA批准上市。目前艾塞那肽注射液(Byetta)和艾塞那肽缓释微球(Bydureon)用于治疗II型糖尿病，两者均可很好的控制血糖水平，而且不会引起低血糖症。然而，现临床的艾塞那肽临床给药方式均为注射给药，糖尿病治疗需要患者长期注射给药，这给患者带来很大痛苦，同时注射剂使用不便，需要由技术熟练的人注射，且制造过程复杂，生产成本高。

口服途径是目前应用最广、更加方便的给药方式，但是口服给药经过胃肠道吸收，胃肠道不仅起着吸收水分、营养物质和电解的作用，同时还是机体抵抗外源异物的第一道有效屏障。因此蛋白多肽类药物的口服给药研究十分具有挑战性。艾塞那肽等蛋白多肽类药物经口服给通常会在胃肠道中被降解破坏，同时小肠上皮会阻碍药物的吸收。由于以上原因，使得蛋白多肽类药物口服生物利用度低，大多数蛋白质多肽类药物很少或不能经胃肠道吸收，限制了其临床应用。如果艾塞那肽可以口服给药，可以极大地提高患者顺应性，而且生产过程无菌要求较低，可以降低生产成本。因此，为了扩大艾塞那肽制剂的临床应用，急需开发一种给药更加方便的艾塞那肽口服制剂。

发明内容

本发明提供了一种艾塞那肽口服纳米粒，纳米粒由聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物包裹艾塞那肽再和Fc抗体片段(-SH)结合。Fc抗体片段(-SH)与高分子聚合物发生迈克尔加成反应修饰纳米粒，从而提高纳米粒在小肠部位的吸收效率，提高艾塞那肽的口服生物利用度。

本发明提供的一种艾塞那肽纳米粒，所述纳米粒中艾塞那肽包裹在聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物中形成纳米粒，艾塞那肽与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物，重量比为1:50～1:1，优选1:16.7。

本发明所述的纳米粒，可以是艾塞那肽的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物形成的纳米粒与Fc抗体片段结合形成，艾塞那肽的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或其改构的高分子聚合物纳米粒与Fc抗体片段的摩尔比比为100:1～30:1，优选60:1。