[发明专利]用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的新组合物

说明书

本发明涉及用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的组合物和方法。更具体而言，本发明涉及用于治疗肌萎缩性侧索硬化症或相关障碍的新颖的组合疗法。

本申请是申请日为2013年2月28日，申请号为201380011310.7，发明名称为“用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的新组合物”的发明专利的分案申请。

发明领域

本发明涉及用于治疗肌萎缩性侧索硬化症及相关障碍的组合物与方法。更具体而言，本发明涉及用于治疗肌萎缩性侧索硬化症及相关障碍的新型组合疗法。

发明背景

肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，也称为路格里克氏病，是最常见的成人运动神经元疾病。该病由法国神经专家Jean-Martin Charcot在1869年首次描述。这种疾病的特征是运动神经元的退化与死亡，导致全身乏力和肌肉萎缩。疾病的进程是无情地渐进的，50％的患者在发病的3年内死亡。ALS表现为一种罕见的疾病，患病率每年每100000人4-6例，发病率每年每100000人1-2例。

大多数病例(90％)分类为偶发ALS(SALS)，其余10％是遗传的，称为家族性ALS(FALS)，具有孟德尔遗传模式。从临床的角度来看，家族(FALS)和偶发(SALS)病例彼此无法区分，除了SALS的平均发病年龄比FALS晚10年(56岁对46岁)[1]。大多数ALS病例的原因未知，临床病程高度可变，表明多个因素构成疾病机理的基础。个别治疗方法是可用的。

这种疾病的标志是位于脑干、运动神经皮层和脊髓中的运动神经元的选择性死亡，导致随意肌麻痹。这种麻痹局灶性开始并以表明退化在连续的运动神经元池中扩展的模式扩散。当隔膜控制变弱并丧失呼吸能力时，通常导致死亡。

ALS的特征在于下运动神经元和上运动神经元的功能障碍的进行性表现。下运动神经元将脑干和脊髓连接到肌肉纤维。其功能障碍导致肌肉萎缩、痉挛和肌束震颤(小的、局部的不随意肌收缩)。上运动神经元源于大脑皮质或脑干的运动区域，运载运动信息至直接响应的运动神经元以刺激目标肌肉。它们的功能障碍导致痉挛(干扰步态、运动和语音的持续的肌肉收缩)和病理反射[2]。其它相关的运动神经元疾病通常通过受损的神经细胞的类型来区分，即上运动神经元或下运动神经元：它们被称为原发性侧索硬化症(PLS)、进行性肌萎缩症(PMA)、假延髓病型麻痹和进行性延髓性麻痹(PBP)。

ALS的诊断基于临床症状，由神经科医生基于病史、神经元缺失的分布以及某些特征细胞学变化的发现来建立。但是，并无可用的ALS的明确诊断测试。临床特征根据受影响的神经区域(其为延髓、颈和腰椎)划分。

如已经提到的那样，ALS的退化主要影响运动系统。但是，最近也报道了认知和行为以及感觉的症状[3，4]，并且存在额颞叶痴呆(FTD)与ALS之间在临床与病理上重叠的证据[17]。

一些弱的证据表明，ALS发病可能由推定的环境因素触发[5-6]。

已经报道了几种突变的基因或基因组区域引发或使得易患ALS以及ALS及额颞叶痴呆(FTD)[7-9]。例如，所有FALS病例的大约20至25％和SALS病例的大约1％因超氧化物歧化酶SOD1的突变而发生[10]。用不一定会造成均匀表型的相同SOD1突变获得了在同一家庭中的多种临床表现。在酶活性、临床进展与疾病表型之间没有明显的相关性。但是，无论突变是什么，疾病的周期是类似的。在历史上，发现SOD1突变导致ALS的第一动物模型的产生。它们开发了非常类似于人类ALS的运动神经元疾病[11-12]。在涉及ALS或相关运动神经元疾病发展的其它基因中，可以提到以下基因：alsin，一种Rab5A的交换因子[13]，senataxin，可能涉及RNA加工，调节囊泡运输的VAPB蛋白，主要的轴突逆行马达蛋白——动力蛋白激活蛋白，细胞色素C氧化酶和异亮氨酸tRNA合成酶的线粒体基因[14-15]，血管生成调节剂VEGF和血管生成素[16]。