[发明专利]一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺

说明书

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯的生产工艺。该工艺包括以下步骤：4‑哌啶甲酸甲酯和氯苄在缚酸剂条件下在反应溶剂中反应，原料反应完毕降温加水洗涤，有机层干燥、过滤，浓缩即得N‑苄基‑4‑哌啶甲酸甲酯。该工艺以1,2‑二氯乙烷为溶剂进行反应，浓缩所得1,2‑二氯乙烷可循环套用，对环境友好且大大降低了原料成本。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺。

背景技术

N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯是一种重要的医药和化工中间体，在医药和化工等行业受到广泛关注。在医药领域中，N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯是治疗老年痴呆症多奈哌齐的重要中间体。N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯化学分子式C₁₄H₁₉NO₂，分子量233.31，CAS号10315-06-7；其结构式为

。

文献J Med Chem,1996,39(3):749-756.报道以DMF为溶剂、碳酸钾为碱进行反应，未报道反应温度和时间，所得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯摩尔收率为70%。WO 9909073固相合成N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯，不适合工业化生产。中国医药工业杂志36(11), 657-659;2005报道以4-哌啶甲酸甲酯盐酸盐为原料，因为原料为盐酸盐所以后续反应中需要增加缚酸剂，而且反应收率仅有77%。Synthesis(7), 911-915; 2002报道以丙酮为溶剂反应，反应收率82%。CN201010600277.X以4-哌啶甲酸甲酯为原料，50%乙醇为溶剂，碳酸氢钠为碱，反应收率89.8%；反应中溶剂乙醇不能进行套用，增加了产品成本和环保的压力。CN201110387036.6公开4-哌啶甲酸甲酯为原料和氯苄反应20小时。ChemSusChem, 9(1),67-74; 2016以4-哌啶甲酸甲酯和苯甲醇为原料；反应温度120℃和160℃，还需在100psi条件下反应；需要特殊反应压力设备。Bioorganic Medicinal Chemistry, 24(18), 4324-4338; 2016以乙腈为溶剂，碳酸钾为碱，85℃反应8小时；收率78%。US 20020099035公开了以4-哌啶甲酸甲酯为原料和溴苄反应，甲醇为溶剂，所得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯摩尔收率为97%为文献报道最高，但是纯度只有92%，而且溶剂甲醇反应完毕不能进行套用。

以上制备方法存在几个问题：（1）溶剂DMF、乙醇、丙酮或者乙腈因与水互溶，反应完毕加水处理，故反应完毕难以实现溶剂套用；（2）摩尔收率80%左右比较低；（3）原料溴苄价格较高；（4）溴苄和4-哌啶甲酸甲酯反应摩尔比为1.3:1，溴苄过量较多；几个问题使得工艺条件不利于工业化生产；导致N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯原料成本偏高，且溶剂不套用对于环保压力较大。

因此，需要研究原料成本低、溶剂可以套用，对环境友好的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺。该工艺以4-哌啶甲酸甲酯为原料和价格相对较便宜的氯苄进行反应，1,2-二氯乙烷为溶剂进行反应，所得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯收率高；反应处理后浓缩所得溶剂可进行循环套用，本发明工艺方法对环境友好；同时以氯苄代替溴苄反应，综合各方面降低了原料成本，解决了以上工艺存在的问题。本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺，包括以下步骤：

4-哌啶甲酸甲酯和氯苄在缚酸剂条件下在反应溶剂中反应，原料反应完毕降温加水洗涤，有机层干燥、过滤，浓缩即得N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯。

反应式如下：

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上述的N-苄基-4-哌啶甲酸甲酯的生产工艺中，所述反应溶剂为石油醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。