[发明专利]一种琥珀酸曲格列汀A晶型的制备和精制方法

说明书

本发明公开了一种琥珀酸曲格列汀A晶型的制备和精制方法，以曲格列汀游离碱粗品直接在异丙醇/乙酸甲酯混合溶剂中经重结晶，得曲格列汀游离碱精品；以乙酸甲酯与乙醇为成盐溶剂，采用曲格列汀游离碱精品与琥珀酸一步成盐得到琥珀酸曲格列汀A晶型。本发明所述方法操作简单，试制多批A晶型经X‑粉末衍射确证，制备工艺可靠，重现性好，适合工业化扩大生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种琥珀酸曲格列汀A晶型的制备和精制方法。

背景技术

琥珀酸曲格列汀，分子式：C₂₂H₂₆FN₅O₆，其中文命名：2-(6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈琥珀酸盐，商品名：Zafatek，其结构式为：

琥珀酸曲格列汀是日本武田制药开发的一种新型长效DPP-Ⅳ抑制剂，全球首个实现每周一次给药的小分子糖尿病药物。于2015年3月26日获得日本卫生劳动福利部的上市批准，在中国，琥珀酸曲格列汀至今已有多家注册申报，其中齐鲁制药于2015年4月24日首家申报，属于3类仿制药。

该药物申请专利涉及到合成工艺、晶型、晶型制备方法等诸多方面，目前已知晶型为A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型及无定型，其中专利授权保护为A晶型。在已见于专利文献报道的A晶型制备工艺中，原研专利的制备方法包括：快速蒸发法、慢速蒸发法、室温制桨法，制备周期约为5～ 7天，而已见于公开发表的专利CN102675221中成盐溶剂为异丙醇及四氢呋喃，使用到环境污染较大的二类溶剂。因此，上述的晶型制备方法存在工序操作起来繁琐，对环境污染大，不适应工业化大生产要求等缺陷。

发明内容

针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种琥珀酸曲格列汀A晶型的制备和精制方法，该方法操作简单，试制多批A晶型经X-粉末衍射确证，制备工艺可靠，重现性好，适合工业化扩大生产。

本发明所述一种琥珀酸曲格列汀A晶型的制备和精制方法，以曲格列汀游离碱粗品直接在异丙醇和乙酸甲酯混合溶剂中进行重结晶，得曲格列汀游离碱精品；以乙酸甲酯与乙醇为成盐溶剂，采用曲格列汀游离碱精品与琥珀酸一步成盐得到琥珀酸曲格列汀A晶型。

本发明所述方法使用到的溶剂均为对环境污染小的三类溶剂，操作工序简单，经粉末X-射线衍射晶型确证，该方法制备的琥珀酸曲格列汀晶型为制备专利CN101573351A报道的A型晶；该晶型质量稳定，适应于工业化大生产要求。

本发明所述方法涉及的基本合成路线如下：

本发明还提供一种更为具体的琥珀酸曲格列汀A晶型的制备和精制方法，包括如下步骤：

1)将曲格列汀粗品加入异丙醇和乙酸甲酯的混合溶剂中，升温至回流，待溶清后，缓慢降温至0-20℃，并于此温度继续搅拌5～20分钟；沉淀，离心甩滤，滤饼经异丙醇和乙酸甲酯的混合溶剂淋洗，离心甩滤至无液体流出，得到曲格列汀精品；

2)曲格列汀精品加入乙酸甲酯中，升温加热至30～50℃，将琥珀酸的乙醇溶液缓慢滴入其中，维持反应温度不超过60℃；滴加完毕，保温搅拌10～60分钟；将反应液缓慢降温至10-40℃，于此温度继续搅拌1-4h，离心过滤，滤饼经乙酸甲酯和无水乙醇的混合溶剂淋洗，离心过滤至无液体流出，得到成品。

进一步地，步骤1)中异丙醇和乙酸甲酯混合溶剂中异丙醇和乙酸甲酯的重量比为4-5:1。

进一步地，步骤1)中缓慢降温至5-10℃。

进一步地，步骤1)中搅拌时间为8-12分钟。