[发明专利]一种醋酸群勃龙的合成方法

说明书

一种醋酸群勃龙的合成方法，包括如下步骤：步骤1)4,9开环物(I)溶解于甲醇，在20～25℃下分次加入钾硼氢，加毕，保温反应至TLC分析原料反应完全，得到化合物(II)；步骤2)，向完成步骤1)反应的反应体系加入稀酸调节pH值至中性，滴加稀硫酸水析得到17β‑羟基‑雌甾‑5(10)，9(11)‑二烯‑3‑酮(III)；步骤3)化合物(III)溶解于二氯甲烷中，加入DDQ反应完全，抽滤。滤液洗涤，合并水层，以二氯甲烷提取水层；合并全部二氯甲烷层，脱水、减压浓缩烘干，得到群勃龙(IV)；步骤4)群勃龙(V)溶解于二氯甲烷，加入DMAP(4‑二甲氨基吡啶)和醋酐反应完全得醋酸群勃龙。

技术领域

本发明涉及一种雄激素的制备方法。

背景技术

醋酸群勃龙是一种蛋白同化激素，传统醋酸群勃龙的生产工艺以4.9(11)-二烯雄甾3-17-二酮(ADD)为原料，以对甲苯磺酸或乙酰氯为催化剂，对3-位羰基进行保护，再采取还原、脱氢进行、水解得到群勃龙；最后群勃龙和乙酸酐进行酯化反应，得到群勃龙醋酸酯。该路线副产物多，质量低、收率低。

文献1献酸高收率合成醋酸群勃龙的制备方法(复旦学报医学版2002年第29卷第3期，211-212页)，公开了一种醋酸群勃龙的制备方法，4，9物(雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮，CAS：5173-46-6)为原料，通过3位二甲基醚化、17位还原、3位水解、11,12位脱氢、17位酯化，共5步化学反应，制备而成。该生产路线用到乙酰氯，有强烈刺激性和腐蚀性，加水终止反应后生成醋酸，废水很难处理，且后续还原水解反应都是反应终止后溶剂替换，多次水洗，操作复杂且废水量非常大，其总收率为63.1％。文献1合成路线如下：

同时，因为最后一步酯化反应比较容易产生杂质，且去除困难，现有技术中有将最后两步的酯化反应和脱氢反应交换步骤以降低得到高纯度产品难度的先例。但单纯将最后两步交换步骤对提高反应路线的技术经济性的效果并不明显，基于上述现有技术中的缺陷，继续提供一条新的能够提高产品收率，降低生产成本和三废排放量的新的醋酸群勃龙生产工艺成为现有技术中亟待解决的问题。

发明内容

为解决前述技术问题，在研究中我们发现，采用4，9物的前体化合物4,9开环物(I)经过还原和脱氢反应即得到17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮(III)，在此基础上，经过脱氢和酯化即可得醋酸群勃龙，通过优化反应路线和条件，得到一条新的醋酸群勃龙的合成路线，与传统路线相比，能够显著降低生产成本。

本发明提供的的技术方案为：一种醋酸群勃龙的合成方法，其特征在于，包括如下步骤。

步骤1)还原反应

4,9开环物(I)溶解于甲醇，在20～25℃下分次加入钾硼氢，加毕，保温反应至TLC分析原料反应完全，得到化合物(II)。

步骤2)水解反应

向完成步骤1)反应的反应体系加入稀酸调节pH值至中性，控温20～25℃，滴加稀硫酸入上述反应体系，滴毕，搅拌反应至TLC分析原料反应完全，将反应液加入碳酸钠溶液中进行水析，搅拌至固体完全析出，控制温度在50℃以下减压浓缩至无馏出液，加水搅拌，离心、烘干得到17β-羟基-雌甾-5(10)，9(11)-二烯-3-酮(III)。

步骤3)脱氢反应

化合物(III)溶解于二氯甲烷中，加入DDQ(二氯二氰基苯醌)，控温20～25℃搅拌反应至TLC分析原料反应完全，抽滤。滤液分别以碱性还原剂溶液和碱溶液洗涤，合并水层，以二氯甲烷提取水层；合并全部二氯甲烷层，脱水、减压浓缩至无馏出液后，加入乙酸乙酯夹带馏出残余的二氯甲烷，馏出全部二氯甲烷后再加入乙酸乙酯，降温析晶，离心。烘干，得到群勃龙(IV)。

步骤4)酯化反应