[发明专利]治疗阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症、孤独症和其他障碍的方法

说明书

本发明涉及用于治疗孤独症的药物组合物，包含药学有效量的化合物GLYX‑13或其药学可接受的盐。本发明还涉及用于调节细胞中孤独症靶基因表达的药物组合物，包含有效量的化合物GLYX‑13或其药学可接受的盐。

本申请是申请号为201280027349.3(PCT/US2012/035547)、申请日为2012年4月27日、发明名称为“治疗阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症、孤独症和其他障碍的方法”的中国专利申请的分案申请。

相关申请的交叉参考

本申请要求2011年4月27日提交的美国临时专利申请 US61/479,593和2011年8月26日提交的美国临时专利申请 US61/527,744的优先权，将这两篇文献完整地引入本文参考。

背景技术

孤独症的特征可以在于社会关系、沟通受损以及受限、重复和刻板模式的行为。孤独症目前被视为发育障碍和可遗传性的，并且受目前未知的环境恶化的影响。例如，对双胞胎的研究显示孤独症的强生殖遗传性；与二卵双生中占0-10％和一般群体中占0.3％相比，孤独症的发生在单卵双生中占60-91％。

在该领域中的一个关键的挑战在于鉴定在功能上与孤独症相关的孤独症后选基因且由此可以追踪为治疗靶标。例如，目前可以使用生物信息工具鉴定孤独症后选基因，已经证实其具有大量与其他孤独症后选基因发生的蛋白-蛋白相互作用，称作hub基因。推定这些hub 基因可以用作控制生物功能的“主开关”。

低级品系的动物可以用于研究人中的孤独症，例如低级品系的大鼠，与非选择性繁殖的随机品系的动物相比，其参与较少的与同种性的社会接触，显示较低比例的诱导的社交前超声发音(USVs)和显示增加比例的非频繁性调控(即单调的)。

基于药理学的治疗剂存在有限的成功和显著的副作用。因此，行为改变技术已经成为用于孤独症谱系障碍的最强有力的积极干预手段。抗精神病药物利培酮是唯一FDA批准的用于孤独症的药物且据报道：i)其显著地减少活动过度和易怒症状；ii)对不适当的语言或回避社交几乎没有作用；和iii)显示显著的体重增加和镇静副作用。近期对孤独症个体的研究显示D-环丝氨酸(DCS)(一种NMDAR甘氨酸位点部分激动剂)显著地改善了回避社交行为(Posey等人,2004)。

用于与记忆丧失(例如伴随早期阶段的阿尔茨海默氏症的记忆丧失)相关的神经元功能障碍的可行疗法是另一个具有有限的成功的领域。然而，海马切片中长时程增强显示为用于研究基于正常学习和记忆过程的生理学和分子机制的模型系统。例如，已经证实天然分泌的淀粉样β蛋白(Aβ)寡聚体抑制海马切片中的长时程增强。

亨廷顿氏症(HD)是由展开和不稳定的CAG三核苷酸串联重复导致的常染色体显性疾病，所述三核苷酸串联重复导致神经元进行性变性，主要是在硬膜、尾状核和大脑皮质中。HD的特征在于运动异常、认知缺损和情绪失调，最终在运动症状发作后约15-20年致死。

HD 51CAG大鼠使用包含具有51CAG重复的等位基因的人HD 突变。这种动物模型显示进行性神经、神经病理性和神经化学表型，其非常类似于在人中发现的HD的晚期表现和缓慢进展并且显示出 HD-样症状，例如认知缺损和进行性运动功能障碍以及神经病理性特征，例如神经元核内包涵体和扩大的侧脑室。HD 51CAG大鼠非常类似于人体病症，使之成为研究疾病的行为、细胞和分子标记的良好候选物。

已知的疗法强调需要使用可以提供改善的功效和/或减少的不期望的副作用的化合物治疗孤独症、亨廷顿氏症和相关障碍和/或病症的改进的方法。

发明内容