[发明专利]一种西洛多辛中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种西洛多辛中间体的制备方法，其特征在于：所述中间体为1‑(3‑羟丙基)‑5‑[(2R)‑2‑[2‑[2‑(2,2,2‑三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]‑7‑腈基‑1H‑吲哚啉；其制备方法为：本发明的方法，所使用的原料均为市售品，价格便宜，成本低。各步收率都比较高，后处理简单。没有毒害或危险的试剂，便于工业化。产品质量好，光学纯度高。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其是涉及一种西洛多辛中间体的制备方法。

背景技术

西洛多辛(Silodosin)，化学名为1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚啉-7-甲酰胺，是由日本Kissei公司研发的肾上腺素受体拮抗剂，临床用于治疗良性前列腺增生。西洛多辛于2006年2月首次在日本批准上市，美国FDA于2008年2月接收了新药申请。

合成工艺中，1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-腈基-1H-吲哚啉是西洛多辛的前一步中间体，根据文献报道，它的的制备工艺有以下2种。

第一种是JP2001199956所公开的方法，合成路线如下：

该方法通过5-[2-氧代丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉与L-苯甘氨醇的不对称还原胺化得到产物。该路线中多步反应收率低，其中还要使用柱层析分离，不适合工业化。试剂硝基乙烷不安全，三氯氧磷步骤废水难处理，L-苯甘氨醇的价格昂贵。

第二种是JP2002265444所公开的方法，合成路线如下：

此路线合成步骤多，总收率低，其中两步反应用到Vilsmeier甲酰化方法，环境影响大，废水很多，所用的拆分试剂不易得到，不适合大规模生产。

综上所述，现有的合成工艺步骤冗长，总收率较低，试剂硝基乙烷等毒性较大，因此有必要改进西洛多辛中间体1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-腈基-1H-吲哚啉的合成工艺，提高收率，降低生产成本和安全风险。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的缺陷，提供一种西洛多辛中间体的制备方法，收率高、反应步骤少、操作成本低廉。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种西洛多辛中间体的制备方法，所述中间体为1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-7-腈基-1H-吲哚啉；

其制备方法为：

具体步骤为：

步骤1，以7-腈基吲哚啉为原料，与S-3-氯丙酰氯发生傅克反应，以无水三氯化铝为催化剂，得到化合物3；

步骤2，化合物3加入三乙基硅烷和三氟乙酸，发生还原反应，还原羰基为亚甲基，得到化合物4；

步骤3，化合物4与苄胺反应，得到化合物5；

步骤4，化合物5与2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基溴乙基醚反应，得到化合物6；

步骤5，化合物6与在碳酸钠反应，吲哚啉的氮脱去乙酰基，得到化合物7；

步骤6，化合物7在碳酸钾的作用下，和3-溴丙醇反应，得到化合物8；

步骤7，化合物8在甲酸铵和Pd/C体系下，脱去苄基，得到目标化合物1。