[发明专利]一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物及其合成和应用

说明书

本发明公开了一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯(化合物1)及其合成和应用。本发明还提供制备中间体。本发明提供的化合物1具有明显的静脉麻醉活性,静脉麻醉活性等同于阳性对照药瑞马唑仑对甲苯磺酸盐或者瑞马唑仑苯磺酸盐。此外化合物1在小鼠模型实验中可以明显降低，甚至克服了瑞马唑仑苯磺酸盐或者瑞马唑仑对甲苯磺酸盐作为在研药物在临床前动物实验中常见的四肢抖动，昂头，角弓反张等副作用，因此可在制备静脉麻醉药物中的应用。化合物1的结构通式如下：

技术领域

本发明属医药化工领域，涉及一种新的吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物及其合成和在制备静脉麻醉药物中的应用。

背景技术

雷米马唑仑是一种新型的超短效全身镇静麻醉药，是一种水溶性BZ类衍生物，它对大脑皮质、边缘系统、中脑以及脑干脊髓中的BZ类受体具有很高的亲和力，能快速而短暂地作用于γ-氨基丁酸A(GABAA)受体的4个亚型，但雷米马唑仑对该受体α1亚型的亲和力更强，可促进GABA与受体的结合，Cl-通道开放频率增加，更多Cl-内流，导致神经细胞超极化，从而产生神经抑制效应。然后，经研究发现瑞马唑仑苯磺酸盐或者瑞马唑仑对甲苯磺酸盐作为在研药物在临床前动物实验中常见有四肢抖动，昂头，角弓反张等副作用，因此期望研发出一种更加安全的，新型超短效镇静麻醉药，用于以下临床治疗方案中的静脉给药：操作镇静，全身麻醉和ICU镇静。

发明内容

本发明目的在于提供一种新的吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物1，具有如下结构通式：

其中R代表短碳链的各种烷基，三氟甲基，甲氧基，硝基，氟，氯，溴等；

R₁代表短碳链的各种烷基，三氟甲基，甲氧基，硝基，氟，氯，溴等；

R₂代表氮在2，3或者4位置的吡啶环；

R₃代表短碳链的各种烷基；

HX代表任何可接受的药用无机酸和有机酸，优选对甲苯磺酸。

本发明的另一个目的是提供一种2-(Boc-L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶4，可作为合成1的中间体，具有如下结构通式：

其中R、R₁、R₂、R₃如上所述。

一种2-(L-谷氨酸-5酯酰)氨基-3，4-二取代基苯甲酰吡啶盐6，具有如下结构通式：

其中R、R₁、R₂、R₃、HX如上所述。

一种3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯7，具有如下结构通式：

其中R、R₁、R₂、R₃如上所述。

一种(S)-N-(3，4-二取代基苯并二氮杂卓丙酸酯基)氨基-2-丙醇9，具有如下结构通式：

其中R、R₁、R₂、R₃如上所述。

一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯10，具有如下结构通式：

其中R、R₁、R₂、R₃如上所述。