[发明专利]一种抗肿瘤多肽纳米药物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种抗肿瘤多肽纳米药物及其制备方法和应用，所述抗肿瘤多肽纳米药物包括两亲性抗肿瘤多肽以及与两亲性抗肿瘤多肽偶联的酸响应性功能分子；所述两亲性抗肿瘤多肽包括亲水性抗肿瘤多肽、酶响应多肽和疏水性多肽，通过本发明制备方法制备得到的抗肿瘤多肽纳米药物克服了普通多肽药物半衰期短的瓶颈，是一种具有肿瘤部位弱酸环境和蛋白酶双重响应性、生物相容性好、稳定性强、安全性高、生物利用度高和良好抗肿瘤功能的肿瘤免疫治疗多肽纳米药物。

技术领域

本发明属于纳米材料领域，涉及一种抗肿瘤多肽纳米药物及其制备方法和应用。

背景技术

近年来基于阻断免疫检查点实现肿瘤免疫治疗的策略被广泛研究，与传统放化疗相比，该策略疗效显著且持久，不良反应小，为真正治愈肿瘤提供了希望。目前临床应用的免疫检查点药物主要为程序性死亡受体1(programmed death1,PD-1)、程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)的抗体。在临床使用过程中，人们发现仅有不足30％的患者能积极响应免疫检查点治疗，大部分患者对这些药物天然无应答，如何提高患者免疫检查点治疗的响应率是该领域亟需研究的一个重要问题。此外，这些药物被发现仍然存在一定的毒副作用，尤其是多种免疫检查点药物联合应用导致的不良反应率更高，其中一个重要原因是抗体类药物的免疫原性很高。抗体药物还存在研发周期长、制备成本高和组织渗透率低等问题。解决这些问题需要寻找新的有效且毒副作用低的免疫检查点抑制剂或利用新技术改进已有的药物，并与肿瘤部位的其它免疫抑制分子阻断剂联合应用，以提高抗肿瘤免疫应答效率。

吲哚胺-2,3-双加氧酶是色氨酸代谢过程中的关键限速酶，可催化色氨酸分解为犬尿氨酸，从而抑制T细胞增殖。研究发现，很多肿瘤细胞过度表达吲哚胺-2,3-双加氧酶，导致肿瘤局部色氨酸耗竭和犬尿氨酸累积，进而构建免疫抑制微环境，使肿瘤细胞逃避T细胞的杀伤。近期研究表明，免疫检查点PD-1抗体Keytruda与吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂Epacadostat联合应用于晚期黑色素瘤患者，客观响应率能达到56％，疾病控制率达到74％，比Keytruda单独使用响应率更高。因此，免疫检查点阻断与色氨酸代谢阻断的有机结合，是肿瘤免疫治疗的一种重要策略。

一直以来，多肽类药物的研发备受关注。与抗体和小分子药物相比，多肽药物免疫原性低、受体结合率高、制备成本低且易于改造以便于与其他药物联用。将阻断免疫检查点抗体药物中的抗原结合区分析筛选并进行表达，制备成免疫检查点阻断的多肽药物将能够很好解决抗体药物的不足。但多肽类药物最大的缺点是体内半衰期短，易被蛋白酶降解和肝肾等脏器代谢。因此，改善多肽的药代动力学而不降低其疗效是多肽药物研发的重要方向。

纳米药物是新兴的药物剂型，通过设计和调控有机或无机材料的纳米特性，制备结构稳定、功能多样和生物相容性好的纳米载体，可显著延长药物半衰期、提高靶向性、降低用药剂量并实现联合用药。通过合理调控多肽的分子结构和改变外界环境，某些多肽分子间或多肽分子中某一片段和另一片段之间可利用非共价的弱相互作用力，如氢键、范德华力、静电力、疏水作用和π-π堆积作用等，自发或触发地自组装成具有特定排列顺序的分子聚集体。多肽自身具有良好的生物相容性和可控的降解性能，但是其在体内的稳定性不够，分子结构易于被破坏。如果将抗肿瘤多肽通过改造使其能直接组装成纳米结构，可开发出分散性好、纯度高、毒副作用低和稳定性高的抗肿瘤纳米药物。

研究表明，恶性肿瘤组织的pH环境为微酸性，肿瘤部位pH值在6.7-7.2之间，并且肿瘤细胞外基质中特异性高表达多种特征蛋白，例如基质金属蛋白酶-2(matrixmetalloproteinase-2,MMP-2)。因此，为了减少药物对于正常组织细胞的毒副作用，期望能够得到一种pH和MMP-2酶双响应性纳米药物，其在体内运输过程中可以稳定存在，而当到达肿瘤部位时可以释放药物以达到治疗肿瘤目的。

发明内容