[发明专利]一种环磷酰胺的合成方法

说明书

本发明提供一种环磷酰胺的合成方法，向反应瓶中加入二氯乙烷，缓慢加入三氯氧磷，降温至‑5℃，开始滴加3‑氨基丙醇、三乙胺的混合溶剂，滴加完毕反应，制得2‑氯‑2‑氧代‑[1.3.2]氧氮磷杂环己烷溶液；然后将溶液转入压力反应瓶中，加入三乙胺，控温持续通入氨气，保持一定压力反应。反应液分出有机相加，减压浓缩有机相至干，加入溶剂析晶得到环磷酰胺。本发明方法收率高，副产物少，步骤简单，操作方便，利于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种环磷酰胺的合成方法。

背景技术

环磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX，C₇H₁₅C_l2N₂O₂P，化学名为N,N-双-(β-氯乙基)-N＇-(3-羟丙基)磷酰二胺内酯))是进入人体内被肝脏或肿瘤内存在的过量的磷酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用的氮芥类衍生物。抗瘤谱广，是第一个所谓“潜伏化”广谱抗肿瘤药，对白血病和实体瘤都有效。

本品在体外无活性，主要通过肝脏P450酶水解成醛磷酰胺再运转到组织中形成磷酰胺氮芥而发挥作用。环磷酰胺可由脱氢酶转变为羧磷酰胺而失活，或以丙烯醛形式排出，导致泌尿道毒性。属于周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。

作为抗肿瘤药，用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤以及急性白血病和慢性淋巴细胞白血病等。对睾丸肿瘤、头颈部鳞癌、鼻咽癌、横纹肌瘤、骨肉瘤也有一定疗效。目前多与其他抗癌药组成联合化疗方案。

现有的环磷酰胺的合成方法中主要的合成路线为：三氯氧磷和3-氨基丙醇反应生成2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷，再和二(2-氯乙基)胺盐酸盐反应生成环磷酰胺。

在此反应过程中收率较低，且副反应较多。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种高收率的环磷酰胺的合成方法。

本发明采用的具体技术方案是：一种环磷酰胺的合成方法，其特征是，先合成2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷，然后由2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷和二氯乙烷、氨气反应生成环磷酰胺。

本发明的具体反应方程式如下：

具体步骤如下：

a.向反应瓶中加入二氯乙烷，缓慢加入三氯氧磷，降温至-5℃，开始滴加3-氨基丙醇、三乙胺的混合溶剂，滴加完毕反应18小时，制得2-氯-2-氧代-[1.3.2]氧氮磷杂环己烷溶液；

b.将溶液转入压力反应瓶中，加入三乙胺，控温19℃～22℃持续通入氨气，保持一定压力反应2～2.5小时，反应完毕。

c.反应液转移至反应瓶中，加入冰水混合物，搅拌30分钟后，分出有机相，加入10％的盐酸溶液洗涤，分出有机相，控制水浴温度为50℃减压浓缩有机相至干，加入溶剂析晶得到环磷酰胺。

优选地，所述步骤b中的反应压力≥0.05mpa。

优选地，所述步骤b中的反应温度20℃。

优选地，所述步骤b中的反应时间为2小时。

优选地，所述步骤c中析晶过程中，加入溶剂，升温至40℃溶解，然后降温至5℃以下，析晶5小时，抽滤得白色结晶性固体，烘干得环磷酰胺。

优选地，所述步骤c中析晶所用的溶剂为纯化水或丙酮。

所述三氯氧磷和3-氨基丙醇的摩尔比为1:1。