[发明专利]一种卡培他滨中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种卡培他滨中间体的合成方法。

背景技术

卡培他滨(Capecitabine)是一种可以在体内转变成5-FU的抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，由罗氏公司研制，商品名称为希罗达，能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质(protein)合成。适用于紫杉醇和包括有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。有希罗达严重副反应或对氟脲嘧啶(卡培他滨的代谢产物)有过敏史者禁用卡培他滨。

2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-正戊氧羰基胞苷是卡培他滨的一种重要的中间体，现在主要的合成方法是通过2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷和氯甲酸正戊酯反应得到2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧羰基)胞苷，反应式如下：

杨建楠等，卡培他滨的合成工艺研究(中国药师，2011年14卷6期)一文中，记载将2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷25g(76mmol)溶于二氯甲烷65ml和吡啶12.8ml的混合溶剂中，冰盐浴冷却下，将氯甲酸正戊酯16ml(108mmol)缓慢滴加到反应瓶中，控制滴加速度，使温度控制-5℃。滴毕升至室温搅拌30min，TLC跟踪反应进度(展开剂为二氯甲烷：甲醇＝8:1)(V/V)，λ＝254nm紫外光荧光显色)。反应液减压浓缩至干，得到黄色粘稠液体，加入乙酸乙酯250ml，饱和碳酸氢钠180ml，萃取分液，水相用乙酸乙酯(120ml×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水150ml洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧羰基)胞苷38.5g。

此反应要求反应温度低(-5℃)不易控制，且由于氯甲酸正戊酯比较活泼，反应过程易产生杂质。另外，上述路线中使用有机碱吡啶，后处理过程中吡啶比较难除去，吡啶残留高，毒性很大，又由于吡啶在有机相和水相中互溶，导致废水难于处理，造成环境污染。

申请号201210560079.4，发明名称为一种2＇3＇-二-O-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷制备方法的发明专利申请，以无水碳酸钠或无水碳酸钾为碱，以季铵盐为相转移催化剂，以4﹣取代基吡啶为催化剂，2＇3＇-二-O-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟胞苷和氯甲酸正戊酯进行酰胺化反应得到2＇3＇-二-O-乙酰基-5＇-脱氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷。所述反应温度为20℃至溶剂体系的沸点。该发明采用无水碳酸钠或无水碳酸钾代替毒性比较大的有机碱吡啶，同时通过对反应条件进行调整，取得了理想的收率(产品收率≥85％)和产品纯度(产品纯度≥98.0％)。但是，同样由于氯甲酸正戊酯比较活泼，反应过程易产生杂质。这是因为氯甲酸正戊酯中含有酰氯基团，酰氯中的氯原子有吸电子效应，增强了碳的亲电性，使酰氯更容易受到亲核试剂的进攻，而且Cl^-也是一个很好的离去基团，因此原料氯甲酸正戊酯的化学性质非常活泼，易产生杂质。且氯甲酸正戊酯市场价格较高，大约在130元/kg，增加了成产成本。

发明内容

本发明克服现有技术的不足，提供了一种卡培他滨中间体2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧羰基)胞苷的合成方法。

本发明采用的具体方案是：一种卡培他滨中间体的合成方法，由2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷和羰基二咪唑、正戊醇在低温条件下反应生成2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧羰基)胞苷。

本发明的具体反应方程式如下：

本发明一种卡培他滨中间体的合成方法，具体包括以下步骤：

a.向反应瓶中加入溶剂、2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷、羰基二咪唑、正戊醇，控温20℃～25℃反应3.8～5小时，TLC监控反应完全(展开剂，二氯甲烷：甲醇＝20：1)；

b.向反应液中加入10％盐酸溶液洗涤，分出有机层；再用纯化水洗涤，分出有机层，控制水浴温度50℃～60℃，减压浓缩有机层至干，向残留物中加入乙酸乙酯，正己烷搅拌30分钟，降温至10℃以下，开始抽滤，得白色固体，控温60℃～70℃，烘干得2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟-N4-(正戊氧羰基)胞苷。

优选地，所述步骤a中溶剂为二氯甲烷。

优选地，所述步骤a中反应温度为20℃。