[发明专利]一种3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑溴‑2‑氟苯甲酸的合成方法，属于有机合成领域。以氟苯为起始原料，经二异丙基氨基锂去质子后，与三甲基氯硅烷反应生成2‑氟苯基三甲基硅烷，随后在二异丙基氨基锂作用下形成中间体3‑三甲硅基‑2‑氟苯锂盐，接着与二氧化碳反应生成3‑三甲硅基‑2‑氟苯甲酸，最后与溴化试剂反应得到3‑溴‑2‑氟苯甲酸。该方法得到中间体避免了异构体的分离，得到的产品纯度高，为该类化合物的合成提供了一条比较简洁的途径。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法。

背景技术

3-溴-2-氟苯甲酸是重要的有机合成和药物合成中间体，是合成抗癌药物达拉菲尼、受体激动剂炔丙基苯氧乙酸类化合物的主要原料，市场前景广阔、需求量大且附加值较高。

现有的3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法，主要是以邻氟溴苯为原料，与二异丙胺或2,2,6,6-四甲基哌啶、丁基锂反应去质子后，利用二氧化碳引入羧基得到3-溴-2-氟苯甲酸（US2009197871和Tetrahedron Letters, 1995, 36, 881-884)。上述方法最大的缺点为：原料邻氟溴苯去质子时选择性很差，通常得到的3-溴-2-氟苯甲酸和3-氟-2-溴苯甲酸两异构体的比例近3:1-4:1，给产物的分离纯化带来难度，而且分离收率通常在55%左右。

现有技术的产品纯化困难，收率低的缺陷制约了该类化合物的放大合成，应用受到限制。

发明内容：

为了解决以上问题，本发明的目的在于提供一种副反应少，反应收率高的3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法。

一种3-溴-2-氟苯甲酸的合成方法，其技术特征在于，包括如下步骤：

第一步、在有机溶剂I中，氟苯经二异丙基氨基锂去质子后，与三甲基氯硅烷反应生成2-氟苯基三甲基硅烷；

第二步、2-氟苯基三甲基硅烷在二异丙基氨基锂作用下形成中间体3-三甲硅基-2-氟苯锂盐，然后与二氧化碳反应生成3-三甲硅基-2-氟苯甲酸；

第三步、在有机溶剂II中，3-三甲硅基-2-氟苯甲酸与溴化试剂反应得到3-溴-2-氟苯甲酸。

反应路线如下：

进一步地，所述第一步中，有机溶剂I选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。

进一步地，所述第一步中，氟苯、二异丙基氨基锂和三甲基氯硅烷的摩尔比为1：1～1.05: 1～1.05。

进一步地，所述第一步中，在氟苯与二异丙基氨基锂去质子反应阶段，反应温度为：-80℃～-30℃；

接着与三甲基氯硅烷反应制备2-氟苯基三甲基硅烷的阶段，反应温度为：-80℃～40℃。

进一步地，所述第二步中，反应在溶剂中进行，溶剂与有机溶剂I相同。

进一步地，所述第二步中，2-氟苯基三甲基硅烷和二异丙基氨基锂的摩尔比为1：1～1.05。

进一步地，所述第二步中，2-氟苯基三甲基硅烷在二异丙基氨基锂作用下形成中间体3-三甲硅基-2-氟苯锂盐的反应阶段，反应温度为：-80℃～-30℃，接着与二氧化碳反应制备3-三甲硅基-2-氟苯甲酸的阶段，反应温度为：-80℃～40℃。

进一步地，所述第一步和第二步中，二异丙基氨基锂的制备方法为，-40℃～-10℃，将正丁基滴加入二异丙胺溶液中制得，正丁基锂和二异丙胺的摩尔比为1：1～1.1，该步反应收率按100%计算。

进一步地，所述第三步中，有机溶剂II选自二氯甲烷或四氢呋喃。