[发明专利]一种(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物的制备方法

权利要求书

1.一种(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述方法步骤如下：

步骤1，以4-甲基-2-氰基哌啶为起始原料，用盐酸对其进行水解反应，得到4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐；

步骤2，用乙醇对4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐进行酯化，得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐；

步骤3，加入甲基叔丁基醚与乙醇的混合溶剂，反应混合液打浆，过滤去除顺式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐固体，收集母液，得到反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐；

步骤4，用L-酒石酸对反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯进行拆分，得到目标产物(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1，在盐酸作用下，加热至回流对4-甲基-2-氰基哌啶进行水解，得到4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐；

步骤2，在无水乙醇及氯化亚砜作用下，加热至回流进行酯化反应，得到4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐；

步骤3，经甲基叔丁基醚与乙醇混合溶剂打浆，过滤去除顺式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，收集反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，游离得到反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯；

步骤4，在L-酒石酸作用下，对反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯进行拆分，经纯化后游离，得到目标产物(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，

步骤1水解反应中，盐酸优选为6N盐酸；4-甲基-2-氰基哌啶：盐酸摩尔比为1:6-8；反应时间为4-6h。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，

步骤2酯化反应中，溶质与无水乙醇质量比为1:4-6；4-甲基-2-哌啶甲酸盐酸盐：氯化亚砜的摩尔比为1:2-3；反应时间为4-6h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，

步骤3打浆过程中，溶质：甲基叔丁基醚：无水乙醇(质量比)为1:7-8:0.3-0.4；打浆时间为3-5h；游离后萃取溶剂优选为二氯甲烷。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，

步骤4拆分过程中，溶质：丙酮：无水乙醇：L-酒石酸质量比为1:10-12:0.4-0.5；反式4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯：L-酒石酸的摩尔比为1:1；析晶温度为20±5℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1、4-甲基哌啶-2-甲酸盐酸盐的制备

向50L的玻璃反应釜中加入16.0L的6N盐酸，及2.0kg的4-甲基-2-氰基哌啶，升温至100℃±5℃，回流反应5h，反应结束后体系减压蒸除溶剂，蒸毕向反应釜中加入20.0L的无水乙醇，回流搅拌1h，降至室温，过滤，除去无机盐，收集母液减压蒸馏至干得固体，加入1.5L无水乙醇，15.0L甲基叔丁基醚，打浆，过滤得到2.1kg的4-甲基哌啶-2-甲酸盐酸盐；

步骤2，4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯盐酸盐的制备

向20L的玻璃反应釜中加入11.0L的无水乙醇，将上述步骤得到的2.1kg的4-甲基哌啶-2-甲酸盐酸盐加入到该反应釜中，搅拌均匀，降温至10℃±5℃，滴加2.8kg的氯化亚砜，加毕，体系升温至回流，反应5-6h，反应结束后体系减压蒸除溶剂，蒸馏残余物为4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯盐酸盐；

步骤3，反式4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备

向上述步骤所得的蒸馏残余物中加入无水乙醇1.0L，搅拌下滴加16.0L甲基叔丁基醚，加毕搅拌打浆4-5h，过滤，收集母液减压蒸除溶剂，向蒸馏残余物加入18.0L纯化水搅拌均匀，加碳酸氢钠固体调节体系pH值至7-8，加二氯甲烷15.0L×3，萃取三次，合并有机相，加饱和食盐水20.0L洗涤一次，收集有机相加无水硫酸钠1.0kg搅拌干燥2-3h，过滤除去干燥剂，母液减压蒸干，得1.0kg可流动红棕色液体，为反式4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯；

步骤4，(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备

向20L玻璃反应釜中加入上述步骤所得的1.0kg反式4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯，丙酮10.0L，无水乙醇0.4L，L-酒石酸0.88kg，升温至40℃搅拌溶清，保温反应0.5h，降温至20℃±5℃，析出固体，搅拌2h过滤，收集固体，加丙酮8.0L，无水乙醇0.3L，加热溶清后降温至20±5℃析晶，过滤得(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯酒石酸盐约0.8kg，加16.0L纯化水将其溶解，降温至5-10℃，加入30％碳酸钾水溶液5.0L，保温反应1.5h，用二氯甲烷15L×3，萃取三次，合并有机相用饱和食盐水15.0L洗涤一次，有机相加无水硫酸钠1.0kg搅拌干燥1-2h，过滤去除干燥剂，收集母液蒸除溶剂即得目标产物。