[发明专利]含有丹酚酸盐的组合物及其应用

说明书

本发明提供了丹酚酸化合物的二甲双胍盐及其药物组合物，本发明还涉及了此物质在预防和治疗糖尿病并发症方面的作用。

技术领域

本发明涉及药物研发领域，具体涉及丹酚酸类化合物的二甲双胍盐及其制备方法和用途。

背景技术

糖尿病是当前威胁全球人类健康的最重要的非传染性疾病之一，根据国际糖尿病联盟(IDF)2015年统计，世界范围内共有4.15亿成年人患有糖尿病，其中中国糖尿病人数最多，为1.1亿，居全球首位，因糖尿病死亡的人数约占全因死亡人数的14.5％，其中46.6％的患者年龄不足60岁，糖尿病及其并发症是导致患者过早死亡的主要原因。

糖尿病肾病DN(diabetic nephropathy)和糖尿病神经病变(diabeticneuropathy)是糖尿病中最常见的两个慢性并发症，研究发现，通过降低血糖可以减轻或延缓糖尿病慢性并发症，但不能从根本上控制糖尿病并发症的发生和发展。

目前，二甲双胍被推荐作为2型糖尿病控制血糖的一线用药，首选用于单纯饮食控制或体育锻炼无效的2型糖尿病，尤其适用于肥胖患者，也与胰岛素联合用于1型和2型糖尿病。其主要药理作用是通过减少肝糖输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖，但是临床上使用的二甲双胍盐酸盐由于水溶性强，胃肠道吸收差，会产生一些如腹泻、呕吐等胃肠道的不良反应。

丹酚酸是丹参水溶液中的酚酸类化合物，目前对从中分离纯化出的单体丹酚酸A和丹酚酸B研究较多，药理研究显示，丹酚酸A或丹酚酸B均对糖尿病动物的受损神经和肾具有明显的保护作用。专利CN101347422公开了丹酚酸A能够降低动物血糖，促进细胞葡萄糖吸收，以及降低血脂，降低哺乳动物体重，促进伤口愈合和代谢功能。说明丹酚酸A能可用于防治糖尿病高血糖症，糖尿病心血管并发症，糖尿病肾病，糖尿病末梢神经病变；CN102961372公开了丹酚酸B具有抑制胰岛淀粉样多肽聚集和治疗糖尿病中作用；CN101095720公开了丹参总酚酸的制备方法，以及丹参总酚酸在防治糖尿病肾病方面的应用。

但丹酚酸A和丹酚酸B的化学稳定性都很差，容易吸水变质，pH值、光照和温度也容易让其降解，因此限制了其的临床应用。

发明内容

为克服现有技术存在的上述缺陷，本发明将丹酚酸A或丹酚酸B与二甲双胍成盐，成盐后的丹酚酸A或丹酚酸B一方面稳定性得到显著提高，另一方面药效活性也得到了显著增强。

本发明首次公开了具有下列通式结构的复盐：

X·(Y)n

其中X为丹参中的酚酸类化合物，其在复盐中以阴离子的形式存在，具体而言，X可为丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、紫草酸或迷迭香酸，优选丹酚酸A或丹酚酸B；Y为二甲双胍，其在复盐中以阳离子的形式存在，X和Y以离子键结合，n代表Y的个数，n＝1/2、1或2。

本发明还提供了上述复盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

第一步：将盐酸二甲双胍和强碱性物质分别溶解到醇类有机溶剂中，搅拌后过滤；

第二步：将游离的X酸溶解到醇类有机溶剂中，再加入弱酸搅拌；

第三步：将第一步所得溶液加入第二步所得溶液中，析出固体即为X·(Y)n。

其中所述强碱选自氨基化合物、胍类化合物、季铵碱类化合物、醇钠、醇钾、氢氧化钾或氢氧化钠，优选氢氧化钾；所述弱酸优选乙酸，所述醇类有机溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，优选乙醇；上述方法中，盐酸二甲双胍与游离X酸的摩尔比为(1-2)∶1。

当游离的X酸为丹酚酸A时，所述复盐的制备方法还可以包括以下步骤：

第一步：将盐酸二甲双胍和强碱分别溶解到醇类溶剂中，搅拌后过滤；